抗变态反应药汇编

第二十章 抗变态反应药 第一节 组胺和抗组胺药 一、组胺及组胺受体激动药 组胺（histamine，his）广泛存在于生 物体内，哺乳动物以心肌、肥大细胞、嗜碱 性粒细胞、皮肤、胃肠道和肺脏含量为多； 它也可能作为组胺能神经元的递质，存在于 中枢神经系统。 组胺是体内非常重要的自体活性物质 (autacoids)。参与生理功能调节、病理过 程（炎症和变态反应等）。 【作用与机制】位于靶细胞膜上组胺受体 有H1、H2、和H3三种亚型。 组胺激活H1受体，通过IP3、DAG介导产生 支气管及胃肠道平滑肌兴奋，毛细血管通 透性增加和部分血管扩张作用。2-甲基组 胺是特异的H1受体激动剂。 组胺激活H2受体，由cAMP介导产生胃 酸分泌、部分血管扩张和心脏的正性频 率作用，英普咪定 是特异的H2受体激动 剂。 中枢及外周神经末梢存在有H3受体， 参与组胺合成与释放的负反馈调节。 在大脑，H1、H2受体主要分布于突触后 膜，H3受体主要分布于突触前膜。 【药理作用】 1促进腺体分泌 组胺激动胃壁细胞H2 受体，激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP 水平增加，使壁细胞顶端的囊泡膜上H+， K+-ATP酶激活，泵出H+，具有强大的刺激 胃酸分泌作用。 2兴奋平滑肌 组胺激动平滑肌细胞H1 受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸 困难，支气管哮喘者对此尤为敏感。 3扩张血管 组胺激动血管平滑肌细胞H1 、H2受体，使小动脉、小静脉扩张，外周阻 力降低，回心血量减少，引起血压下降。 激动Hl受体可使毛细血管扩张，毛细血管通 透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩 。 “三重反应”：小剂量皮内注射组胺， 可出现“三重反应”：毛细血管扩张出现 红斑，毛细血管通透性增加，在红斑上形 成丘疹； 最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹 周围形成红晕。 麻风病人由于皮肤神经受损，“三重 反应”常不完全，可作为麻风病的辅助诊 断。 【临床应用】主要用于鉴别真假胃酸缺乏 症。晨空腹，皮下注射组胺0.25 0.5mg ，若仍无胃酸分泌，即为真性胃酸缺乏症 ，见于胃癌病人和恶性贫血。 【不良反应与注意事项】有颜面潮红 、头痛、体位性低血压。溃疡病、胃肠出 血及支气管哮喘者禁用。 倍他司汀（betahistine，抗眩啶） 组胺H1受体激动剂，能导致血管扩张 ，但不增加毛细血管通透性。可促进脑干 和迷路的血液循环，纠正内耳血管痉挛， 减轻膜迷路积水。尚有抗血小板聚集及血 栓形成作用。 【临床应用】 1）内耳眩晕病，能消除眩晕、耳鸣、恶 心及头痛等症状，近期治愈率较高；2） 慢性缺血性脑血管病； 3）多种原因引起的头痛。 【不良反应】偶有恶心、头晕、心悸 、胃部不适等，溃疡病患者慎用。对原 有哮喘者、嗜铬细胞瘤患者应避免使用 。 二、抗组胺药（antihistamines） 又称组胺拮抗药（histamine anta- gonists），能竞争性地拮抗组胺作用。 根据药物对组胺受体的选择性不同， 抗组胺药分为H1、H2和H3受体阻断药三类 。 H1和H2受体阻断药广泛用于临床，H3 受体阻断药目前仅作为工具药使用。 (一) H1受体阻断药 H1受体阻断药大多为乙基胺结构， 该结构是其与组胺竞争 结合受体 的必需结构。 常用的药物有： （1）乙醇胺类：苯海拉明(diphenhydramine) 等； （2）吩噻嗪类：异丙嗪(promethazine)等； （3）乙二胺类:曲吡那敏(tripelennamine）等 ； （4）烷基胺类：氯苯那敏(chlorphenamine） 等； （5）哌嗪类：布克力嗪(buclizine）等； （6）哌啶类：阿司咪唑(astemizole）等； （7）其他类。 【药理作用和临床应用】 H1受体阻断药的作用和 应用基本相似，但 有第一代和第二代之分。 哌啶类等第二代H1受体阻断药基本无中枢 镇静作用，且某些药物作用较持久。 常用H1受体阻断药的作用和应用特点如表: 药 物 持续(h) 镇静催眠 防晕止吐 主要应用 乙醇胺类 苯海拉明 4-6 + + 皮肤黏膜过敏、晕动病 茶苯海明 4-6 + + 晕动病 吩噻嗪类 异丙嗪 6-12 + + 皮肤黏膜过敏、晕动病 乙二胺类 曲吡那敏 4-6 + 皮肤黏膜过敏 烷基胺类 氯苯那敏 4-6 + 皮肤黏膜过敏 哌嗪类 布可立嗪 16-18 + + 防晕止吐 美可洛嗪 12-24 + + 防晕止吐 哌啶类 赛庚啶 3 + 过敏 偏头痛（抗5-HT） 苯茚胺 6-8 -(兴奋) - 皮肤黏膜过敏 阿司咪唑 10（d） - - 皮肤黏膜过敏 【药理作用与机制】 1抗H1受体作用 可完全对抗组胺引起的 支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用。 2中枢抑制作用 此类药物多数可通过血 脑屏障，有不同程度的中枢抑制作用，表 现有镇静、嗜睡。苯海拉明和异丙嗪抑制 作用最强，氯苯吡胺作用最弱，阿司咪唑 不易透过血脑屏障，故无中枢抑制作用， 苯茚胺则有中枢兴奋作用； 3其他作用 多数具有抗胆碱作用， 产生较弱的阿托品样作用；还有较弱 的局麻作用和对心脏的奎尼丁样作用 。 【临床应用】 1变态反应性疾病 为首选用于荨麻疹、 枯草热、过敏性鼻炎等，疗效较好； 常选用镇静作用弱的第二代药物。对 昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿亦有 良效。对血清病、药疹和接触性皮炎 也有一定疗效。 2晕动症及呕吐 用于晕动病、放射病等引 起的呕吐，常用茶苯海明和异丙嗪； 3镇静催眠 异丙嗪、苯海拉明可短期用于 治疗失眠，尤其是因变态反应性疾病引起 的失眠。 (二) H2受体阻断药 临床常用的H2受体阻断药主要有西咪替 丁 (cimetidine，甲氰咪胍)、雷尼替丁 (ranitidine、法莫替丁(famotidine)等。 它们选择性地阻断H2受体，而不影响H1 受体。主要用于治疗消化道溃疡。 西咪替丁 【药理作用与机制】 1抑制胃酸分泌 2心血管系统 西咪替丁能拮抗组胺对离体 心脏有正肌和正频作用；可部分拮抗组胺 的扩管降压作用。 在抑制胃酸分泌的剂量下，它几乎不影响 心血管系统功能。 3免疫调节作用 组胺诱生的抑制因子(histamine- induced suppresser factor，HSF)是组胺 产生免疫抑制作用的主要原因。 西咪替丁阻断T细胞H2受体，减少HSF的 产生，从而逆转组胺的免疫抑制作用。 表现为： 促进有丝分裂原引起的人淋巴细胞增殖 ； 增强皮肤迟发型变态反应和移植物抗宿主 反应 (GVHR)。 促进淋巴因子如白细胞 介素2(IL-2)、干扰素和巨噬细胞移动抑 制因子 (MIF)的产生；促进抗原引起的 B细胞增殖，增加抗体的产生，等。 【临床应用】 用于治疗胃和十二指肠溃疡，能减轻疼痛， 促迸愈合。对于胃肠道出血，特别是胃肠粘 膜糜烂引起的出血。 也可治疗胃酸分泌过多症(卓-艾综合征)和食 道炎。 还可用于各种原因引起免疫功能低下和肿瘤 的辅助治疗。 【不良反应与注意事项】 可有恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道反 应；还有头痛、眩晕、语言不清和幻觉等 中枢神经系统反应； 剂量过大可出现精神紊乱，甚至昏迷；少 数病人有粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。 因西咪替丁有抗雄性激素作用，所以男性 病人可有乳腺增生，女性可发生溢乳症。 第二节 5-羟色胺和抗5-羟色胺药 已发现有7种5-羟色胺（5-hydroxytrypt- amine，5-HT） 受体亚型。 ü 5-HT3 受体与配体门控性离子通道偶联受体 ；其 余6种为G蛋白偶联型受体。 ü 约90% 的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞内 ，并 与ATP等储存于颗粒中； ü 释放弥散到血液中的5-HT主要被血小板摄取，并 贮存于血小板中（8%） 。 5-HT受体主要亚型的特征 分型 分布 主要效应 激动剂 拮抗剂 5-HT1 5-HT1A 海马、中缝核 行为变化、血压降低 8-OH-DPAT WAY 100635 5-HT1B 黑质、基底节 抑制递质释放 CP-93129 CR 55562 5-HT1D 皮层、脑动脉 脑血管收缩、感觉 舒马普坦 - 5-HT1E 皮层、纹状体 抑制腺苷酸环化酶 - - 5-HT1F 皮层、海马 抑制腺苷酸环化酶 LY 334370 - 5-HT2 5-HT2A 血管、血小板 血管收缩、小板聚集 -M-5-HT 酮色林 5-HT2B 胃底 肌肉收缩 -M-5-HT SB204741 5-HT2C 脉络膜丛、黑质 激活磷脂酶C -M-5-HT 美舒麦角 5-HT3 极后区、孤束核 感觉、呕吐反射 m-氯苯双胍 昂丹司琼 5-HT4 上下丘脑，海马 胃肠分泌，蠕动 BIMU 8 GR113808 5-HT作为神经递质，主要存在于松果体 和下丘脑，可能参与睡眠、体温、痛觉 和血压等多种生理功能的调节。 脑内5-HT异常可能与精神病、偏头痛等 多种脑功能和行为异常有关。 【药理作用与机制】 1心血管系统的作用 5-HT激动5-HT2受体， 主要引起肾及肺血管平滑肌收缩；而使心 脏血管和骨骼肌血管扩张。 2兴奋平滑肌 5-HT2受体引起胃肠道平滑 肌收缩；激动5- HT4受体，兴奋肠壁内 神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收 缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加快。 5- HT可兴奋支气管平滑肌，对正常人作用 小。 3促进血小板聚集 5-HT激动血小板5-HT2 受体，引起血小板聚集。 4神经系统 5-HT刺激感觉神经末梢，引 起瘙痒。虫咬和某些植物的刺可刺激5- HT释放，引起痒、痛。5-HT是中枢递 质，但不能通过血脑屏障；5-HT注入动 物侧脑室后，可引起镇静、嗜睡和一系 列行为反应，并影响体温调节和运动功 能。 【临床应用】 5-HT本身无临床应用价值，但一些选择性5-HT受 体亚型激动剂却有一定临床价值。 舒马普坦(sumatriptan) 是5-HT1D受体激动剂， 可引起颅内血管收缩，是治疗急性偏头痛最有效 的药物。 西沙必利(cisapride)和伦扎必利(renzapride) 选择 性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5-HT4受体，促 进神经末梢释放ACh，具有促胃肠动力作用，临 床用于治疗胃食道反流症等胃肠动力失调疾病。 右芬氟拉明(dexfenfluramine) 5-HT1受体选择性激动剂，由于其强大 的抑制食欲作用而被广泛用于控制体重和肥 胖症的治疗。 二、5-羟色胺受体拮抗剂 苯噻啶(pizotifen，新度美安) 有拮抗5-HT的 作用，选择性阻断