临床应用FeNO对哮喘及慢阻肺的指导意义
临床应用FeNO对哮喘及慢阻 的指导意义,2,背景,NO临床应用的历程,国际发展,国内发展,NO为无色、无味气体，性质活泼，参与多项生命活动，是一种具有高度活性的调节分子。人体内NO的合成由一氧化碳合成酶(NOS)调控，该酶从功能上分为结构型（cNOS）和诱导型（iNOS）两类。 前者分布于血管内皮细胞、神经组织和血小板中；后者主要分布于气道上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，是免疫系统的组成部分。,NO的合成,生理条件下，大多数组织中iNOS并不表达，而炎症状态时被激活而产生大量NO。 NO浓度在一定程度上可以作为判定炎症反应的指标。 研究证实，iNOS对于哮喘患者呼出气中NO浓度的升高起决定作用。,NO的作用,呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide, FeNO)由气道细胞产生，其浓度与炎症细胞数目高度相关联，作为气道炎症生物标志物。,NO的作用,炎症因子与药物通过作用于iNOS影响FeNO的浓度，发炎时浓度升高，消炎时浓度下降，所以FeNO作为气道炎症生物标志物。FeNO测定广泛应用于各种呼吸系统疾病的诊断与监控，如支气管哮喘，慢性咳嗽，COPD等。,FeNO的作用,NO在体内的浓度较低，半衰期短且极易被氧化，因此直接测定NO浓度有一定的难度。FeNO技术采用光化学法，有效地克服了这一难题，能快速、精准测定呼出气中NO浓度。,FeNO的测定原理,原理：NO与臭氧（O3）反应，生成激发态二氧化氮(NO2），后者在返回基态的过程中释放能量并以光子的形式发射，依据光电子倍增管检测光子发射速度即可推测NO含量。其结果可精确到0.1ppb。研究显示我国哮喘患者FeNO临界值为36.5ppb。,FeNO的测定原理,哮喘的诊断是临床诊断，FeNO和气道嗜酸性炎症相关，而大部分哮喘的主要病理改变即气道嗜酸性炎症存在和持续，因此，它在哮喘患者的诊断中具有重要意义。目前诊断哮喘的FeNO预测值多以25PPb为临界值。,FeNO用于哮喘的诊断,在鉴别诊断的应用主要是慢性咳嗽的病因鉴别：嗜酸性细胞性支气管艳、鼻后滴流综合征、胃食道反流性咳嗽、咳嗽变异性哮喘等疾病的临床表现都可以是慢性咳嗽，应用FeNO鉴别诊断特异性及敏感性都较好。,FeNO用于哮喘的鉴别诊断,哮喘本质是气道炎症性疾病，主要炎症类型为嗜酸性炎症。FeNO和气道嗜酸性炎症显著相关。通过FeNO水平和变化来检测哮喘气道嗜酸性炎症变化具有可信性，较其他方法具有创伤小，操作简单、可重复性好、定量及病人易接受等优势，值得临床进一步推广。,FeNO在哮喘中的监测,哮喘患者对药物治疗反应是多样的，哮喘治疗基础药物即皮质类固醇药物，主要机制抗炎。以嗜酸性哮喘患者对皮质激素治疗反应良好，而非嗜酸性哮喘患者对皮质类固醇激素治疗反应差。因而，作为反应嗜酸性炎症的FeNO在评价皮质类固醇 类药物疗效及调整治疗方案时具有重要指导意义，且研究发现FeNO对类固醇类药物治疗反应敏感，接受治疗后变化早，可量化评价，这和以症状、肺功能或气道激发试验等评价指标比更具优势。,FeNO预测哮喘患者ICS治疗反应,哮喘是一种慢性炎症，病程长、症状易反复是其特点，如何更好的管理好哮喘患者，提高其药物的依从性、复诊的依从性具有重要意义。全球范围内哮喘患者达到完全控制或部分控制的比例仍很低，国内更低。原因一个重要方面是哮喘患者管理存在缺陷，坚持复诊及坚持规律用药、及时调整用药方案的患者少。,FeNO应用于哮喘患者管理,如何提高哮喘患者的管理水平、提高哮喘患者依从性是达到哮喘控制或部分控制的重要内容。使用FeNO来评价，相比较于症状评价更具客观性，较肺功能评价反应更敏感和迅速，较支气管激发试验更安全和便捷、迅速，特别是在儿童、孕妇等特殊群体的哮喘管理更具优势。,FeNO应用于哮喘患者管理,FeNO应用于ACOS重叠综合征的诊断和炎症的检测， ACOS重叠综合征气道炎症浸润可能会混合存在，包括嗜酸性细胞炎症，患有COPD且存在痰嗜酸性粒细胞增多或者FeNO水平升高患者，对皮质类固醇治疗产生反应的可能性大，这使得在AECOPD患者中使用FeNO检测预测类固醇治疗反应性的可能性增大。,FeNO应用于ACOS重叠综合征,主要检测指标FeNO单位1ppb=1x10-9mol/L,ppb与mol/L关系,FeNO是近年来呼吸科开展的一种新型、无创、方便检查，只需要患者配合做呼气动作，仅几分钟就可以完成的检查； FeNO正常范围一般是 525ppd，在呼吸道存在嗜酸细胞性炎症时FeNO的数值往往升高。,FeNO正常值,按照美国胸科学会（ATS）2011年呼出气一氧化氮临床实践指南将FeNO分为四个等级，低水平FeNO25ppb,中水平25FeNO50ppb,高水平FeNO50PPb,持续高水平FeNO50ppb(规律应用药后)。,ATS将FeNO分四个等级,FeNO应用最多的是哮喘的诊断和治疗，哮喘是一种典型的嗜酸性粒细胞为主的炎症，通过典型的病史以及过敏原、血清免疫球蛋白（IGE）、肺功能（支气管舒张或激发实验）以及FeNO等综合评判可以明确哮喘的诊断。,FeNO应用于哮喘的诊断和治疗,哮喘急性发作的时候FeNO可以升高到100200ppd之间。更重要的是FeNO动态检查有助于判断哮喘病情的情况，解决哮喘患者吸入激素是否可以减少剂量，更有效避免了哮喘的急性发作。,FeNO决定哮喘患者ICS剂量,主要与过敏性炎症相关，能有效预测哮喘的发生发展及急性加重，能明确哮喘的表型，有助于哮喘的诊断和治疗，评估激素的疗效。,FeNO检测意义,FeNO还可以用于慢性阻塞性肺疾病患者。研究发现慢性阻塞性肺疾病的患者病情稳定时FeNO一般正常，急性加重时FeNO往往也会升高，在急性加重期使用激素治疗后FeNO再次降到正常，因此对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者激素检查FeNO也有助于尽早发现加重并把病情控制在早期，避免出现疾病的进一步加重。,FeNO用于COPD患者病情的程度,FeNO测定可以直接反应气道炎症及气道高反应性，预测激素反应性、指导调整激素的用量等。FeNO技术相比其他无创炎症检查技术过程具有操作简单、无创、快速、重复性好等特点的检查，简单方便，结果精确可靠，是一种理想的评估气道炎症性疾病的无创检查方法。,FeNO检测意义,慢性气道炎症是哮喘的病理基础，寻找简单有效的气道炎症标记物对哮喘的诊断和治疗具有重要意义。针对哮喘、特异性变态反应、肺炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病 、慢性咳嗽、支气管扩张、间质性肺疾病的鉴别、诊断和治疗具有指导意义。,FeNO检测技术意义,主要与过敏性炎症相关，能有效预测哮喘的发生发展及急性加重能明确哮喘的表型，有助于哮喘的诊断和治疗，评估激素的疗效。,呼出气一氧化氮（FeNO） 检测技术意义,呼出气流速是影响测定结果的主要因素。呼出气中的NO浓度会随气体流速的不同而发生变化。因此在测定过程中主要注意保持呼气流速的恒定，一般控制在50ml/s，吹气时间6s±10%，测定三次取平均值。 注意：某些气道检查（重复肺活量测定）可能会使FeNO值升高，因此若有必要对患者进行多项气道检查时，应首先进行FeNO测定。,影响测定结果的因素,FeNO与气道高反应性 气道高反应性是所有患者的共同病理特征。生理条件下，少量的NO可以松弛气道平滑肌、对抗气道高反应性；而哮喘状态下，iNOS活性大大增强，局部NO大量生产。NO在内毒素和细胞浆的刺激下，氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐，从而具备了细胞毒特性。当哮喘形成具有较大,FeNO与哮喘,28,eNO的产生,一氧化氮的产生与获得,在线：需“一气呵成” 适于配合度好的受试者,离线：可“多次取样” 适于儿童、老人、重症患者等难以满足呼气要求的受试者,潮气：“自然呼吸” 适于婴幼儿、ICU以及口呼气在线或者离线采样分析困难者,先呼气 后分析,边呼气 边分析,提供全年龄段患者采样解决方案,FeNO检查只需要患者配合做呼气动作，仅几分钟就可以完成检查。年龄 12岁，FeNO25ppb提示非嗜酸性炎症，非激素治疗、非嗜酸性哮喘/喘息、支气管炎、慢阻肺；FeNO在25-50ppb之间结合临床表现判断如果症状加重或持续超过6-8周，推荐嗜酸性炎症/激素治疗方案；FeNO大于50ppb诊断嗜酸性炎症，激素治疗有效，接受激素治疗的哮喘患者或其他疾病，用药后1-4周内复查，FeNO降低超过10ppb或20%提示治疗有效，如果FeNO增加超过10ppb或20%并且有症状提示非嗜酸性炎症或出现合并症应调整治疗方案检查药物依从性。,FeNO的测定方法,应用 目前FeNO 应用最多的是哮喘的诊断治疗。哮喘是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞等浸润为主的慢性气道炎症性疾病，研究表明FeNO与诱导痰、组织及肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数高度相关，与血中嗜酸性粒细胞水平有明显的相关性，尽管哮喘患者症状缓解，支气管活检仍提示存在嗜酸性粒细胞气道炎症，他们的FeNO水平也明显增高，通过病史、查体以及过敏原、血清免疫球蛋白(IgE)、肺功能（支气管舒张或激发试验）以及FeNO等综合评判可以明确哮喘的诊断，尤其是哮喘急性发作时，FeNO可以达到100-200ppb。,FeNO的测定应用,更重要的是 FeNO动态监测有助于评价哮喘病情控制的情况及对吸入激素治疗的反应，指导治疗和调整吸入激素的剂量，这样临床监测病情更加客观准确，更有效地避免了哮喘的急性发作。 此外，FeNO可作为检测气道炎症的指标，尤其是嗜酸性粒细胞炎症，FeNO在预期和检测疾病对激素治疗反应上起重要作用，临床上FeNO在哮喘的诊断、对激素治疗的反应、指导治疗等很多方面具有重要的应用价值。,FeNO的测定应用,32,炎症诊疗的FeNO切点与变化率判据,包括中国人在内的FeNO正常值范围为2-200ppb，但90%是5-25ppb 指南推荐基于FeNO切点与变化率、并非正常值的规范化诊疗 常见呼吸病炎症可分成嗜酸性与非嗜酸性炎症两个切点 只要FeNO持续或显著升高，则提示嗜酸性炎症或发作风险,哮喘稳定期,切点与正常值,综上所述，对不明原因的咳嗽、哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病患者都有必要行FeNO检查。,FeNO检查的适应症,年龄、性别、人种、身高、体重、过敏状态、吸烟、饮酒、咖啡和食物等影响，因此检查前需要避免摄入硝酸盐或者含有硝酸盐的食物（如莴苣），避免吸烟、饮酒和咖啡等。,FeNO检查影响因素,NO呼气仪 气道炎症测定,规范化的临床应用 2005年ATS/ERS 技术标准 2009年ATS/ERS哮喘指南项目 2011年ATS官方临床指南 2012年国家诊疗服务收费项目 2012年卫生部重点科室项目,气道炎症呼气测定的价值 早于症状以及肺功能 早期诊断 对嗜酸炎症显著升高 炎症分型 对激素治疗显著降低 疗效评估 对急性加重显著升高 监测预后 无创客观规范 - 提高用药依从性,基于切点的规范化诊疗,报告单用途 1. 开单时让患者看到、了解并接受eNO测定：一口气检查多种病及内在炎症，价有所值 2. 医生可快速结合eNO的定的炎症表型与患者症状及病史进行临床诊断，正确用药； 3. eNO早于症状与肺功能变化，要求患者尽早或1周内回访复查，及时评估疗效，优化治疗方案，培养患者依从性。,病例分析 eNO测定值25ppb。症状夜间咳嗽为主，诊断为咳嗽变异性哮喘（如症状以白天咳嗽为主或日夜咳嗽咳痰，则为嗜酸性支气管炎）。 如果eNO测定值25 ppb，具有典型哮喘症状且无过敏史，可诊断为感染性哮喘，但如过敏显著或气道高反应，则应诊断为小气道嗜酸性哮喘。,报告单解读,喘息/哮喘炎症分型分级 指南推荐的规范化临床应用,Allergy 2009: 64: 431438 相比于肺功能方法 降低误诊率 42% 降低医药费 43% 降低复发率 83% 降低误学误工等,如eNO据高不下、考虑并发症联合诊疗 如eNO低有症状，考虑小气道炎症诊疗,小气道NO测定可帮助诊断小气道炎症 鼻呼
