小细胞肺癌治疗进展-肿瘤科

小细胞肺癌治疗进展小细胞肺癌治疗进展 SCLCSCLC在肺癌中的特点在肺癌中的特点 中国发病率略低于北美（9.5-18%; 20-25% ） 发病和吸烟量、职业接触史有关 恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速 典型全身性疾病全身性治疗 Myc基因家族为其主要分子生物学表现 非内分泌性内分泌肿瘤 小细胞肺癌在肺癌中的比率小细胞肺癌在肺癌中的比率 各国家报道不一 l美国癌症研究院 18% l欧洲 20-25% l我国港台地区 14% l大陆地区 10-15% 小细胞肺癌（小细胞肺癌（SCLCSCLC）10-25%10-25% SCLC：生长迅速，转移快， 恶性度高，易早期转移 平均自然生存期仅3-6月 预后差 SCLCSCLC治疗的历史发展治疗的历史发展 60年代前： 手术 60年代： 不可手术，化疗 70年代： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定 手术+化疗（后期） 化疗RR：40-50% 80年代： 化疗+手术+化疗 建立多学科治疗模式 化疗RR：60-90% 一、一、SCLCSCLC有关治疗的临床、生物学特点有关治疗的临床、生物学特点 1.恶性度最高，治疗需“强” 2.发展最快，倍增时间（TD）短75.9天 90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织 侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：3040%，广泛期；60-70% 治疗要争速度，抢跑道，打主动仗， 步步紧跟 小细胞肺癌诊断时胸外受累情况小细胞肺癌诊断时胸外受累情况 百分比（% ） 骨19-38 肝17-34 骨髓17-25 脑0-14 远道淋巴结7-25 软组织3-11 3. 临床分期重要：指导治疗，判断预后 1973 VASOG（退伍军人外科管理小组） LD：同侧肺、肺门 、纵隔、锁骨上淋巴结，同 侧胸水、对侧纵隔淋巴结 ED：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液 1989 IASLC（国际肺癌协会） LD：同上+对侧锁骨上淋巴结 ED：超出上述范围 1989 1989 JosephJoseph I 、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌细胞 IIIB 心包积液、心包侵犯 IVA T、N+M1-2 IVB T、N+M3 M1 一个转移 M2 腹腔外转移 M3 多脏器转移 1997Mountain TNM 同NSCLC I期 ： a T1N0M0 b T2N0M0 II期； a T1N1M0 b T2N1M0， T3N0M0 III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何NM0 IV期； 任何T、任何N、M1 小细胞肺癌分期程序小细胞肺癌分期程序 l完整的病史和体格检查 l胸部X-线片和胸部CT l气管镜检查 l腹部B超或腹部CT l全身骨同位素扫描 l脑CT l单侧或双侧骨髓穿刺 l肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等 4. 化疗敏感 RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈 化疗剂量：足、强 不足量： 耐药细胞株形成，复发 5. 典型的全身性疾病 全身治疗为主，化疗是SCLC治疗的基石， 适用于各期SCLC 6. 多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗 的一种模式 7 7. . SCLCSCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关分子生物学表达和化、放疗敏感性相关 SCLC常见的分子和基因异常基因 基因 突变 频率 Myc DNA扩增、过度表达 10-14% C- myc N- myc L- myc 3p(FHIT) 缺失 90% Rb 缺失、磷酸化 90% p53 缺失、点突变、过度表达 80% K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关 C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快 myc N-myc: 化疗不敏感，浸润性强 L-myc: 有无转移，术后预后有关 P53 恶性程度、病期、发展 8.8.小细胞肺癌的神经内分泌属性小细胞肺癌的神经内分泌属性 神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞 合成、贮存、分泌神经胺类、神经肽类 5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 监测病情发展 Cushings 生存期短 化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效 9. SCLC的亚型和治疗预后有关 纯型 化疗效果好 复合型（混有大细胞、鳞、腺型） 化疗疗效差 10. 异质性存在 复发纯SCLC 35%转型，成为NSCLC 或混有NSCLC的肿瘤 耐药性，化疗方案也相应改变 11.11.小细胞肺癌的预后小细胞肺癌的预后 l宿主因素 一般状况 KPS（能自由活动预后好） 性别（女性预后好） l肿瘤因素 期别（局限期好于广泛期） 局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好 广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好 l肿瘤标志物 乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差 l分子生物学因素 Myc、P53 二、化疗二、化疗 是各期SCLC必要的治疗手段， 与NSCLC相比，化疗起主导作用 （一）SCLC目前化疗特点 1. 2-3个药物联合化疗已广泛应用 2. 化疗药物同时应用优于序贯应用 3. 剂量要足 4. 短间歇、序贯性强 5. 强化剂量优于标准剂量 6. 周期性交替方案优于单一方案 7. 综合其他疗法 （二）化疗适应征（二）化疗适应征 适用于各期SCLC 1. 术前化疗 II期、部分IIIa期 缩小病变范围、降期提高手术全部切除率 控制微转移 推迟复发和转移 癌细胞活力 减少术后播散 表1、 IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率 年份 作者 病例数 期(%) 期(%) IIIa期(%) 全部(%) 1982 Shields 132 23-26 9-31 3.6 1987 Liao 80 91.7 53.4 27 36.3 1991 Shepherd 119 51 20 19 39 2. 术后、放疗后 + 化疗 包括I期，消灭残存的癌组织， 提高长期生存率 3. III期、IV期 4. 治疗后复发或转移 （三）（三）SCLCSCLC有效化疗药物有效化疗药物 1. SCLC常用化疗药物 药名 缓解率(%) 剂量和用法 主要不良反应 IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5 膀胱出血 Mesna 400mg(v) tid 5 骨髓抑制 Vumon 50 100mg(v)gtt, d1-4 骨髓抑制 CBP 40 350-400mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明显 Vp16 50-60 120mg /M2 (v)gtt, d1-5 脱发 100mg qd1421, PO 骨髓抑制 VCR 35 1mg /M2 (v)，d1,d8 神经毒性，便秘 药名 缓解率 剂量和用法 主要不良反应 VDS 30 2.5-3mg/M2 (v)gtt 骨髓抑制 d1, d8 神经毒性 NVB 30-45 25-30mg (v)gtt 骨髓抑制明显 d1, d8, 神经毒性 MTX 35 25-30mg/M2 (v) d1, d4 黏膜炎,骨髓抑制 或(m), d8, d11 胃肠道反应 ADM 30 50mg/M2 (v)gtt, d1 心脏毒性，脱发 DDP 15 90-100 mg/M2 (v)gtt 恶心、呕吐 d1或分2天, 水化，利尿 听觉和肾损害 2. SCLC有效的新化疗药物 SCLC新药的筛选要求：单药RR30% （1）喜树碱及其衍生物 拓朴异构酶I抑制剂 CPT-11：100-125mg/M2/周3次 后期腹泻 RR：初治 4757%，复治 1541% Topotecan：1.5-2mg/ M2/天5天 RR：初治 3339%，复治 1238% （2）紫杉醇类： 抗有丝分裂药 泰素（Taxol）： 135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2 过敏反应 （3）健择，GEM 抗代谢药物，结构类似Ara-C GEM：1000-1250mg/M2/周2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性 表表2 2、SCLCSCLC新药的单药缓解率、毒副反应、用法新药的单药缓解率、毒副反应、用法 药名 RR 毒副反应 剂量及用法 初治 复治 泰素 34-68 - 过敏、心脏、神经系 135-250mg/M2,d1 泰素帝 28 18-28 过敏、心脏、神经系 75-100mg/M2 ,d1 健择 26-30 27 血像毒性反应低 1000-1250mg/M2 /周3次 CPT-11 47-57 15-41 中性白细胞降低、后期腹泻 100-125mg/M2/周3次 Topotecan 33-39 12-38 白细胞、血小板、红细胞降低 1.5-2mg/ M2/天5天 诺维本 27 13-27 神经炎、中性白细胞降低、静脉炎 25-30mg/M2/周2次 （四）SCLC有效化疗联合方案 联合用药倾向于和铂类同用 表3. SCLC有效化疗联合方案 联合方案 缓解率（%） 备注 CAO CTX 1g/M2, d1 ADM 40-50mg /M2, d1 60-70 不良反应少 VCR 1mg /M2, d1 IAO IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 78 Mesna与IFO合用 VCR 1mg /M2, d1 联合方案 缓解率（%） 备注 IVP IFO 1.2 g/M2, d1-5 VDS 2.5-3mg /M2, d1,d8 70-80 对混合型SCLC有益 ， DDP 80-100 mg/M2 ,d1 骨髓抑制 或CBP 350mg/M2 ,d1 IAC IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 70 CBP 350mg/M2 ,d1 Vp16（口服） Vp16 100mg qd21, PO 63.7 适用于复治、老年 ， 门诊也可应用 联合方案 缓解率（%） 备注 ICE IFO 1.2 g/M2, d1-5 CBP 350mg/M2 ,d1 60-75 或DDP