应变及应变率分析对代谢综合征大鼠心脏收缩功能的评估及相关研究

南方医科大学2 0 0 8 级博士学位论文 应变及应变率分析对代谢综合征大鼠心脏收缩功能的评估及 相关研究 l S y s t o l i cH e a r tF u n c t i o nE v a l u a t e db yS t r a i na n dS t r a i nR a t e A n a l y s i si nM e t a b o l i cS y n d r o m e R a ta n dR e l a t e dS t u d y 课题来源：2 0 0 5 年广东省人民医院专项科研启动经费 专业名称 学位申请人 指导教师 内科心血管 刘福成 林曙光教授 答辩委员会主席伍卫教授1 也 答辩委员会成员刘映峰教授夕涕嘲 董吁钢教授1 ，叭h 重吁制教( J 叭h 刘金来教授彩f - 军刘金禾教拨卅L l 孓 余细勇教授金孵 黄新胜教授钇二对 旦塑坠塾壑匡物 论文评阅人吴平生教授 陈鲁原教授 吴同果教授 2 0 11 年5月14 日广州 卜 嬲醐幽 博士学位论文 应变及应变率分析对代谢综合征大鼠心脏 收缩功能的评估及相关研究 博士研究生：刘福成 指导教师：林曙光教授 摘要 第一部分基于普通S D 大鼠代谢综合征模型的建立 背景和目的s 代谢综合征是多种因素导致的以胰岛素抵抗为特征，包括糖耐量减低、高 甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低、高血压、肥胖等的一组临床综合征， 与心血管疾病发生密切相关。代谢综合征的发病机制尚未明确。基因遗传、环 境因素、不良生活方式等均可导致代谢综合征的发生。因此有必要建立代谢综 合征动物模型进行相关实验和研究，以探讨其发病机制及与预后。 由于异常复杂的病理生理机制，代谢综合征动物模型的建立存在相当的困 难，不易成模且难以体现代谢综合征各个方面的病理生理特征。现有的大鼠模 型包括遗传性模型、转基因和基因敲除模型、环境因素诱导模型以及药物诱导 模型等。每一类型的模型虽然可以体现代谢综合征的部分特征，但均存在一定 程度的缺陷及不足之处。从代谢综合征多基因影响的本质来说，应当从其可能 的发病机制多方入手，才能建立一种适当的模型来反映其全面的病理生理特点。 因此，本实验以普通S D 大鼠为基础，采用生活方式干预联合小剂量药物干预 的方式，诱导建立代谢综合征动物模型。 方法： 1 6 只6 周龄雄性S D 大鼠，随机分为代谢综合征模型组及对照组8 各只。 适应性饲养l 周，禁食1 4 小时后模型组尾静脉注射链脲佐菌素( 1 5 m g k g ) ，继 中文摘要 续禁食6 小时后给予高脂、高盐饲料饲养，并给予含0 0 2 N 硝基L 精氨酸甲 酯盐酸盐、1 0 葡萄糖的饮用水；对照组给予标准动物饲料，并给予蒸馏水饮 用。共饲养6 周，于实验开始及结束时测定大鼠的体重、空腹血糖、胰岛素、 血浆甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖耐量及血压水平， 计算稳态模型胰岛素抵抗指数。空腹血糖及甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋 白、低密度脂蛋白的检测使用全自动生化分析仪测定。O G T T 实验在大鼠过夜 禁食后使用2 0 葡萄糖溶液按2 m g 1 0 0 9 灌胃，使用血糖仪测定0 ，1 5 ，3 0 ，4 5 ， 6 0 ，9 0 ，1 2 0 分钟时的血糖水平，计算糖耐量曲线下面积。空腹胰岛素测定使 用双抗体夹心酶联免疫吸附法。应用S P S S l 7 0 统计学软件包进行数据的统计学 处理：计量资料以均数4 - 标准差( X 士s ) 表示。独立对照的前后测量数据使用重复 测量资料的方差分析进行比较。P 8 5e m ，或体质指数 3 0k g m2 ；( 2 ) 高甘油三酯血症： 1 7m m o l L ( 1 5 0m g d 1 ) ；( 3 ) 低高密度脂蛋白胆固醇：男 2 0l , t g m i n 。 5 2 欧洲胰岛素抵抗研究组M S 诊断标准( 1 9 9 9 年) 胰岛素抵抗( 定为在非糖尿病患者中空腹胰岛素值高至少2 5 ) + 下列中的 2 项：( 1 ) 中心肥胖：腹围男 - 9 4e m ，女 - 8 0 c m ；( 2 ) 甘油- - 增高：望0m m o l L 和( 或) 低高密度脂蛋白胆固醇 1 0 2c m ， 女 8 8c m ；( 2 ) 高甘油三酯：1 7m m o l L ( 1 5 0m g d 1 ) ；( 3 ) 低高密度脂蛋白 胆固醇：男 - 9 4e r a ( 欧洲) ，女性腰围之8 0e m ( 欧洲) ，其他民族各有 其民族的特殊值，另加下列4 个因素中的任何2 个：( 1 ) 高甘油三酯：1 7m m o l L ( 1 5 0m g d 1 ) ，或接受降脂治疗；( 2 ) 低高密度脂蛋白胆固醇：男 1 0 0n a g d 1 ) ，或先前诊断为2 型糖尿病。 6 M S 的治疗措施 M S 是心血管疾病以及死亡和糖尿病的高危因素，其已成为一个重要的公 共健康问题。有必要鉴别出高危患者以尽早干预M S 的各种代谢紊乱，减少心 血管发病率和死亡率。由于临床特征的复杂，M S 的治疗相当困难。通过节食 及体育锻炼减轻体重是被广泛接受的治疗方法。患者及医生一致认为不健康的 生活方式加快了病情的发展【4 8 ，4 9 】。然而，临床的实际情况是生活方式的调整对 危险因素的改善效果并不是很有效。因此，采用药物干预以控制高血压、改善 糖脂代谢紊乱等非常必要。对于M S 的治疗首要的目标应当是预防主要的血管 事件。为实现这一目标，医生应当更多的关注缓解代谢异常的各种药物。在改一、 善血糖代谢紊乱的药物上可以选择提高胰岛素敏感性的药物，这些药物还可以 预防2 型糖尿病的出现【5 0 , 5 1 1 。对于脂代谢紊乱的控制可以选择他汀类药物或贝 特类药物或者两者的联合，这要看具体的临床情况【5 2 1 。而在血压控制方面特别 强调血管紧张素抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂的使用，因为这些药物具有预 防糖尿病的作用。 总之，不管接不接受这样一种综合征，尽管在其病理生理学方面还存在许 多矛盾的地方，M S 一直受到关注。M S 流行趋势不断增加，与心血管疾病密切 相关，是当代社会导致死亡的重要病因。虽然存在争论，M S 在临床实践中十 分重要。需要进一步的开展相关研究以明确其发病机制、对心血管疾病的影响 及相关的危险分层。而在治疗方面，应当通过更多的临床研究明确有效、可行 的治疗措施。 7 引言 参考文献 1 O r u n d yS M M e t a b o l i cs y n d r o m ep a n d e m i c A r t e r i o s c l e r T h r o m bV a s cB i 0 1 2 0 0 8 ； 2 8 ：6 2 9 - 6 3 6 2 C a m e r o nA J ，S h a w 厄，Z i m m e tP Z T h em e t a b o l i cs y n d r o m e ：P r e v a l e n c ei nw o r l d w i d e p o p u l a t i o n s E n d o c r i n o lM e t a bC l i nN o r t hA m 2 0 0 4 ；3 3 ：3 51 - 3 7 5 3 R e a v e n , G M R o l eo fi n s u l i nr e s i s t a n c ei nh u m a nd i s e a s e D i a b e t e s 1 9 8 8 ；3 7 ：15 9 5 - 16 0 7 4 I s o m a a , B ，A l m g r e n , P ，T u o m i ，e ta 1 C a r d i o v a s c u l a rm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t ya s s o c i a t e d w i t ht h em e t a b o l i cs y n d r o m e D i a b e t e sC a r e 2 0 0 1 ；2 4 ：6 8 3 - - 6 8 9 5 A u s t i n , M A ，B r e s l o w , J H ，H e n n e k e n s ，C H ，e ta 1 L o w - d e n s i t yl i p o p r o t e i ns u b c l a s s p a t t e r n sa n dr i s ko f m y o c a r d i a li n f a r c t i o n J A M A 1 9 9 6 ；2 6 0 ：1 9 1 7 - 1 9 2 1 6 M y k k a n e n , L ，Z a c c a r o ，D J ，W a g e n k n e c h t , L E ，e ta 1 M i c r o a l b u m i n u r i ai sa s s o c i a t e dw i m i n s u l i nr e s i s t a n c ei nn o n d i a b e t i cs u b j e c t s ( T h eI n s u l i nR e s i s t a n c eA t h e r o s c l e m s i sS t u d y ) D i a b e t e s 19 9 8 ；4 7 ：7 9 3 - 8 0 0 博士学位论文 12 1 ) e F r o n z o ，R A ，F e r m n n i l l i ，E I n s u l i nr e s i s t a n c e ：Am u l t i f a c e t e ds y n d r o m er e s p o n s i b l ef o r N D D M 。o b e s i t y , h y p e r t e n s i o n , d y s l i p i d e m i a , a n da t h e r o s c l e r o t i cc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e D i a b e t e sC a r e 1 9 9 1 ；1 4 ，1 7 3 1 9 4 13 R e a v e nG M I n s u l i nr e s i s t a n c e ，c o m p e n s a t o r yh y p e r i n s u l i n e m i a , a n dc o r o n a r yh e a r td i s e a s e ： s y n d r o m eXr e v i s i t e d I nH a n d b o o ko fP h y s i o l o g y , S e c t i o n7T h eE n d o c r i n eS y s t e m ，V 0 1 I I T h eE n d o c r i n eP a n c r e a sa n dR e g u l a t i o no fM e t a b o l i s m L SJ e f f e r s o n , A DC h e r r i n g t o n , ( e d s ) N e w Y o r k , O x f o r dU n i v e r s i t yP r e s s ，2 0 0 1 ，P P 1 1 6 9