抗菌药物概论-药理学

抗菌药物概论,Introduction to antibacterial drugs,讲 授 内 容,一、基本概念 二、抗菌机制 三、细菌的耐药性 四、合理应用 五、药物分类,磺胺类 (百浪多息),1935年，由染料百浪多息提取的磺胺类药在德国面世，成为最早用于预防和治疗人类细菌性感染的化学类药物。磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。这一医学上里程碑式的贡献让发现者多马克获得了1939年的诺贝尔奖。,抗菌药物的辉煌发展史,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,英国细菌学家 H.W. Florey,澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 6070年代以来， -内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。,抗菌药物 “大爆发”,一、基本概念 抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或 杀灭作用的药物，属于化疗药。,一、基本概念 化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：用于治疗细菌、 真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病 的药物，简称化疗药。 化学治疗（chemotherapy）：细菌、真菌、病毒、寄生虫和 恶性肿瘤细胞所致疾病的药物 治疗，简称化疗。,一、基本概念 4、抗菌谱（antibacterial spectrum）：药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、 立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。 5、抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌药抑制或 杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物,一、基本概念 评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌 生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的 最低浓度。 抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时， 细菌仍受到持久抑制的效应。,一、基本概念 7. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数 有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意义：是评价化疗药安全性的指标； 化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低， 用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,二、抗菌药物作用机制,1. 抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,2.增加胞浆膜通透性,机制 ：膜通透性增加，菌体内重要物质外漏细胞 死亡 药物：多粘菌素 多烯菌素 制霉素 两性霉素,5,3,mRNA,正常细菌蛋白质合成,起始密码子,50S亚基,新合成的肽链,肽链释放,30S 亚基,3.抑制蛋白质合成,氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程 四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成 氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长,3.抑制蛋白质合成,4.抗叶酸代谢,机制：某些细菌不能利用环境的叶酸，必须自身合成叶酸后参与核酸和蛋白质合成，药物通过影响叶酸代谢过程而抑制细菌的生长繁殖。 药物：磺胺类、甲氧苄啶,5.抑制核酸合成 利福平：抑制DNA依赖性RNA多聚酶，从而抑制m RNA合成而杀灭细菌。 喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，阻止细菌DNA复制而产生杀菌作用。,三、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性（drug resistance）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性 降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,（二）细菌耐药性产生机制 1、产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,2、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与- 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸 转化为二氢叶酸 5、主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,四、抗菌药的合理应用,用药原则： 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药,一、严格按照适应证选药,抗菌药物最佳选择方案的确定要求： 疾病的临床正确诊断 详尽的药理学知识 微生物学因素 如细菌学诊断和体外药敏实验,严格控制抗菌药物的用药范围： 首先应明确是否有用药的指征 1. 发热原因不明时一般不用抗菌药物； 2. 病毒感染不用抗菌药物； 3. 尽量避免在皮肤和粘膜等局部应用抗菌药物，以防止发生变态反应及耐药菌株的产生。 4. 抗菌药物的预防性应用要在证实有效时采用。 5. 应用时必须考虑病人的全身情况，并结合药源及价格综合考虑。,根据药动学特点选择抗菌药 根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。,根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉,根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上； 胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,慢性肝炎或肝硬化的患者： 可用-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、 利福平、四环素等应慎用。,肝功能不良时应用抗菌药的原则,避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环 及肝有损害的药物。,如：氯霉素肝损伤药物浓度升高血系 统毒性新生儿及早产儿禁用。,肾功能减退时应用抗菌药的原则,尽量避免使用肾毒性药物 尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种 应按肾功能减退程度减量 轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡 肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用 *除多西环素外,预防用药的指征,1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性链球菌 2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑 3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋 球菌、沙眼衣原体眼炎 4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药 5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,抗生素：万用灵药？,随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大 产生耐药性、二重感染 出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”,四、抗菌药的合理应用,新出现或“卷土重来”的感染,HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌 非典型性肺炎、马尔堡病毒,抗菌药物的滥用及耐药问题,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物： 抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14 。,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era）,滥用误区,抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用23种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射,误区6：感冒就用抗生素,病毒或细菌都可以引起感冒。抗生素只对细菌性感冒有用 很多感冒都属于病毒性感冒。严格说来，对病毒性感冒没有什么有效药物，只是对症治疗，而不需要使用抗生素（浪费/滥用）,误区7：发烧就用抗生素,抗生素仅适用于由细菌等部分微生物引起的炎症发热，对病毒性感冒、麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素有害无益。咽喉炎、上呼吸道感染者多为病毒引起，抗生素无效 细菌感染引起的发热也有多种类型，不能盲目使用头孢菌素等抗生素。如结核引起的发热，盲目使用抗生素会贻误病情,二、抗菌药物的联合应用,抗菌药物联合应用 同时应用两种或两种以上的抗菌药物。 临床使用抗菌药物的原则 化学治疗强调单一用药，能用一种药物治好的感染就不用两种，如果两药合用能明显提高疗效则应联合应用。,联合应用,联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合用药必须有明确的指征。,(1)联合用药的指征 病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。 单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。 长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素异烟肼。,抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素 SD 治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素 克林霉素治疗骨髓炎。 单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠