抗肿瘤药物_2
,抗肿瘤药物 antineoplastic agents,一.我国抗肿瘤药物的研发背景,近三十年来，我国癌症发病率持续上升。1973年至1975年，我国死于恶性肿瘤的人数占全国总死亡人数的比例为12.6%，20世纪90年代为17.9%。并且，我国发病率较高的恶性肿瘤的种类也有所变化。20世纪50年代至20世纪60年代，胃癌、食管癌、宫颈癌的发病率最高。目前，在大、中城市里，肺癌、乳腺癌发病率最高，在农村地区仍然是胃癌、食管癌的发病率最高。据统计，在各种癌症中死亡率最高的是胃癌、肝癌、肺癌及食管癌。每年死于这四种恶性肿瘤的患者人数约占全部癌症患者死亡人数的74.3%。,由以上数据可以看出，恶性肿瘤仍然是严重威胁人们生命和生活质量的疾病之一。面对如此严峻的现实问题，长期以来，各国的政府部门、研究机构、制药企业一直对恶性肿瘤的治疗方法和抗肿瘤药物的研究开发高度重视，并不惜投入巨额资金。近年来，治疗恶性肿瘤的相关研究工作不断取得进展，现在一些药物治疗方法或综合治疗方法在延长恶性肿瘤患者的生命和提高他们的生活质量方面具有肯定的、积极的作用。,手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要） 联合化疗 综合化疗,化疗药物按作用机制可分为 生物烷化剂 抗代谢物,二.,目前生物烷化剂类药物，按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,在各类抗肿瘤药物中，氮芥类化合物是使用最早而又重要的一类抗肿瘤药。此类药物合成简便、成本低廉，迄今已有70多种包括烷基类、芳基类、磺酰胺类等多类氮芥化合物作为抗肿瘤药物应用于临床，在肿瘤治疗中占有重要的地位。,下面着重讲生物烷化剂 中的氮芥类,氮芥类化合物作用机制 分子由两部分组成： 烷基化部分是抗肿瘤的功能基， 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥,作用机制： 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应,1.脂肪氮芥,对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。,(1)盐酸氮芥 最简单的脂肪氮芥,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.05.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。,氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度 ，使形成乙撑亚胺离子的可能性 ，所以烷基化能力 ，毒性及活性,(2)氧氮芥,2.芳香氮芥,引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应,属于芳香氮芥:,苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲 瘤可宁 溶肉瘤素 用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性,环磷酰胺（癌得星） 命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解,设计原理： 引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450氧化酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。,合成方法,异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。 作用机制：同环磷酰胺，体外 无效，需体内代谢活化， 不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。,三.抗肿瘤药的发展前景,在国内抗肿瘤药物市场，近年来国产抗肿瘤药物各类别所占市场份额比较稳定。植物药所占份额最大，约为25%；其次是中成药，占23%；抗代谢类与抗生素类药市场份额相当，分别占据12%左右；烷化剂类药物市场份额最小，不足3%。随着生物技术的不断发展，基因工程药物和抗体类药物增长非常迅速。,生物药具有更好的靶向性，对肿瘤杀伤作用大，副作用小，而且植物来源的化合物是一个前景巨大的抗肿瘤药物开发领域。同时，肿瘤疫苗作为肿瘤生物治疗的一种重要手段，已成为抗肿瘤药研究的热点之一。 此外，以纳米材料为基础的抗肿瘤药物，依托纳米尺度的输送载体，不仅能将化疗药物传送至肿瘤细胞之间，也可穿越细胞膜进入肿瘤细胞内部，可显著增强药物的抗肿瘤效果，降低抗肿瘤药物的毒性，具有较好的发展前景，世界上许多著名的研究机构和科学家已投入到以纳米材料为基础的抗肿瘤药物研究。从总体态势看，我国的纳米技术目前已进入国际先进行列，特别是基础研究进展飞速，取得了突出成绩。,谢谢观赏,
