第3章.药效学

第三章 药物效应动力学基础 Pharmacodynamics,目的要求,1、掌握药物的治疗作用和不良反应；,2、掌握药物的量效关系；,3、了解药物的作用机制及受体理论和 信号转导,第一节：药物作用的基本规律 第二节：药物剂量与效应关系 第三节：药物的构效关系（药物化学） 第四节：药物的作用机制,第一节 药物作用的基本规律,药物作用的性质和方式,药物作用drug action ：指药物与机体组织间的初始作用,药物对机体生理功能和细胞代谢的影响；是动因 药物效应 drug effect ：药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化，是结果,药物作用的基本表现,功能水平变化有：,兴奋excitation 能使机体生理生化功能加 强的药物作用 引起兴奋的药物叫兴奋药 抑制inhibition 能使机体生理生化功能减 弱的药物作用 引起抑制的药物叫抑制药,（一）兴奋作用（excitation),功能提高兴奋,功能正常,功能降低,（二）抑制作用(inhibition),功能降低抑制,功能正常,功能亢进,化疗：chemotherapy 应用化疗 药物抑制或杀灭病原体 及肿瘤细胞 补充：supplement therapy维生素和激素 可补充机体的不足,药物的作用方式,按作用部位 局部作用：指无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。 全身作用：指药物吸收入血液循环后分布到机 体各组织器官而发挥的作用,一、药物作用的选择性(selectivity) 定义：药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱称为选择性。,1. 选择性的特点： 选择性是相对的，与剂量有关。如咖啡因在小剂量时主要兴奋大脑皮层，剂量加大可兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。 选择性高的药物活性高、针对性强，作用单纯；选择性低的药物作用广泛，针对性差，副作用多。,（一）选择性,选择性：组织器官对药物的敏感性或亲和力 敏感性高，亲和力高选择性高 特异性高作用面窄 敏感性低，亲和力低选择性低 特异性低作用面广,2选择性的意义,是药物进行分类的依据； 临床指导选药和拟订治疗剂量的依据。,(二) 药物作用的差异性,高敏性 耐受性,二、药物作用的两面性,两重（面）性：好治疗作用(therapeutic effect) （效果） 不好不良反应adverse drug reaction，ADR ； 如阿托品：解痉治疗腹痛（治疗） 抑制腺体分泌口干（不良反应）,（一）治疗作用：,符合用药目的，达到防治疾病的作用,（1）对因治疗 etiological treatment ：,消除病因,大叶性肺炎肺奈瑟菌感染（致病因子）青霉素杀死肺奈瑟菌；,（2）对症治疗symptomatic treatment ：改善症状,风湿性关节炎关节红、肿、热、痛布洛芬消除症状 （3）补充治疗：维生素和激素可补充机体的不足,（二）不良反应 adverse drug reaction，ADR ；,定义： 不符合用药目的，与治疗作用无关，对病人不利,1、副反应（副作用）,2、毒性反应,3、变态反应,5、停药反应,7、特异质反应,4、后遗效应,6、依耐性,1、副反应（副作用） side reaction ：,定义：在治疗量下，,与治疗目的无关的反应,可预知，难避免,随用药目的而发生改变 。 产生原因：选择性低,副作用与治疗作用,治疗肠绞痛 治疗作用,可相互转化,如阿托品,1）松弛平滑肌,2）抑制汗腺分泌,口干、皮腺干燥 副作用,伴有腹胀、便秘 副作用,治疗盗汗时 治疗作用,小结：副作用的特点,可知性：是药物固有的药理作用，可预知。 可变性：随着治疗目的不同而改变 可复性 ：停药后多可以自行恢复,（2）毒性反应toxic reaction ：,定义：剂量过大或使用时间过长，对机体组织器官产生严重的损害,可以预知和应该避免的,控制用药量及使用时间,急性：发生快且多个器官功能的损害。,慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。,如异烟肼：损害肝脏；磺胺肾功能。,如安定：中毒死亡；,包括致癌、致畸、致突变；(1953,酞胺哌啶酸，“沙立度胺” 反应停 海豹婴儿),药物的“三致作用” 致癌（carcinogenesis）：导致肿瘤发生 致畸胎（teratogenesis）：影响胚胎的正常发育 致突变（mutagenesis）：使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变).,停药后，血药浓度下降到最低有效浓度以下时，对机体产生的药理效应,（3）后遗效应residual effect ：,如：安定头痛、困乏；,（4）变态反应allergic reaction ：,原因：抗原或半抗原药物本身、药物的代谢产物或药剂中的杂质过敏,不正常的免疫反应，也称过敏反应,轻：皮疹、药热停药后可消失 青霉素、磺胺；,重：过敏性休克青霉素 AD+GCS抢救皮试；,过敏体质病人多见,特点：反应性质与药物原有效应无关，用 药理拮抗药解救无效； 反应严重度差异很大； 与剂量无关（青霉素的例子）可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现 过敏反应不易预知,（5）停药反应withdrawal reaction ：,某药治疗某病达到了很好的疗效,突然停药原有的病症加剧。,（也叫反跳）,高血压可乐定降压突然停药血压上升；,6、依耐性 反复用药后，停药出现不适，使患者强烈要求继续使用。（精神、躯体依耐）,（7）特异质反应idiosyncrasy ：,有的病人对某些药物的反应特别敏感，用了这种药物出现与正常人不一样的反应,原因：遗传所致,蚕豆病（溶血性贫血）先天性6-G-PD缺乏蚕豆、磺胺类药物,（8）继发反应（治疗矛盾）： 药物治疗作用所引起的不良后果。,例：二重感染 如长期使用广谱抗生素后继发 的葡萄球菌性肠炎。,第二节、药物剂量与效应关系 Dose-effect relationship,概念：在一定的剂量范围内，药物量与效应成正比关系，称为量效关系。 用量效曲线dose-effect curve表示,剂量（Dose）,效应（Effect）,最小有效量（阈剂量）：刚能引起效应的剂量或浓度； 最小中毒量：出现中毒反应的最小剂量； 治疗量：大于最小有效量而小于极量（最小中毒量）的剂量范围； 常用量：临床上常用的治疗量； 极量：出现疗效的最大剂量，临床上允许使用的最大治疗量（药典规定）,最小有效量,最小中毒量,治疗量,常用量,最小致死量,极量,量反应与质反应,1、量反应：药理效应的高低可以用数量的分级来表示，高低或多少，称为量反应。,如心率，血压，尿量等值,剂量（D）,效应（E）,量反应的量效曲线,量反应的量效曲线,E：效应强度(E/Emax)；C：药物浓度,（2）、强度（效价） potency ：,反映药物产生同一效应(1/2Emax) 时所需要的剂量大小。 剂量越小、浓度越低，强度或效价越大,（3）、效能：药物产生最大效应的能力，称效能efficacy(Emax) 增加药物的剂量不再引起效应的增加,例：最大效能：呋塞米氢氯噻嗪 =环戊噻嗪=氯噻嗪；,效价：环戊噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 氯噻嗪,剂量（D）,效应（E）,Emax,2、质反应：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。,如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。,质反应的量效曲线,3、几个概念,（1）半数有效量50% effective dose ：能够引起量反应中50%最大效应的剂量（浓度）或半数实验动物出现阳性反应的药物剂量（ED50、EC50） （2）半数致死量50% lethal dose ：引起一半动物死亡的药物剂量 （浓度），LD50,（3）、治疗指数（ therapeutic index，TI ）：药物作用安全性 LD50 ED50,治疗指数越大，药物越安全,(4) 安全范围：,ED95-TD5之间的距离，,距离越大越安全；,两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；,LD5,（LD1-ED99）,ED95,ED99,第三节 药物的构效关系 结构相似的化合物,其作用相似或相反。 立体构象相似的药物其作用可能相似。 药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既可表现有量（作用强度）的差异，也可发生质（作用性质）的变化。,第四节 药物的作用机制,药物作用机制 （一）、非特异性药物作用 改变细胞周围的理化条件 如渗透压、pH等 脂溶性 络合作用 补充机体所缺乏的物质,（二）、特异性药物作用 对受体的激动或拮抗 影响递质释放或激素分泌 影响自身活性物质 影响酶活性 如激活酶或抑制酶的药物 影响离子通道 如Na+通道K+或Ca2+通道等,一、概念,1、受体：,是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质，,能识别体内或外来的化学物质并与之结合，,并通过中介的信号转导与放大系统，,触发产生一系列生理或药理反应。,2、受体理论的起源和发展：,（1）1878年Langly最早提出受体假设阿 托品和毛果香碱对唾液分泌的增加和抑 制作用体内有“接受物质”； （2）1913年Ehrich认为受体与药物的结合具 有特异性，即“锁与钥匙”的关系； （3）1933年Clark阐明了受体与药物的构效关 系，并于1937年提出了占领学说； （4）由于放射性自显影技术的发展，以及电 子计算机技术的发展，对受体的分子结 构、立体结构、亚型、分布、功能有了 比较明确的认识。,二、特点,1、体内存在着天然的配基（配体,ligand）； 2、饱和性：受体数目一定，同类配体竞争 3、特异性：配体-受体 4、可逆性：与配体的复合物可解离,5、高亲和力（灵敏性）：1mg组织一般只含10fmol(1fmol=10-15mol)左右受体分子，含量极微。 6、多样性： 7、可调节性：,（一）占领学说(20世纪30年代)：,（三）速率学说：,（二）修正的受体占领学说(50年代) -（备用受体学说）,（四）变构学说和能动学说,三、受体学说：,解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。,药物的效应与药物占领受体的数量 成正比，药物与受体的相互作用是 可逆的，药物占领受体的数量与受 体周围药物的浓度、单位面积或单 位容积内受体的总数有关。,（一）占领学说：,（二）修正的受体占领学说（备用受体学说）,受体学说曾经解决了很多问题，得到了广泛应用，但占领学说不能解决所有的问题，而且还遇到了一些不能解决的问题，如1、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效；发挥最大效应时,95%-99%受体未被占领.2、药物的效应与占领受体的数目不成比例；故有人提出了修正的受体学说。,（三）速率学说：,1961年由Paton 提出：药物的作用并 不与被占领受体数量成正比，而是 与单位时间内药物的结合速率常数 K1和解离速率常数K2有关 激动剂：K2大，结合后迅速解离； 拮抗剂：K2小，结合后不能立即解 离，阻断激动剂的作用，故表现为 拮抗。,（四）变构学说和能动学说,变构学说：二态学说，即受体有两种构象，无活性的静息态（R）和有活性的活化态（R*） 激动剂：与R*结合产生效应； 拮抗剂：与R结合不产生效应； 部分激动剂：与R和R*均能结合； 能动学说：受体与药物结合不能直接产生效应，必须通过一系列能动过程，如受体的运动、偶联、传递和介导。,四、作用于受体的药物 （一）激动剂和部分激动剂 1.激动剂也称完全激动剂，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生效应（E） 2.部分激动剂 具有一定的亲和力，但内在活性低 （二）竞争性拮抗