acs抗栓治疗中的实际问题

ACS抗栓治疗中的实际问题及解决策略,华中科技大学附属协和医院 曾秋棠,ORAL ANTICO,抗栓治疗的历程,抗凝治疗中的实际问题 如何选用不同的抗凝药物 溶栓患者的抗凝 抗凝治疗的出血问题 抗凝与肾脏功能,抗血小板治疗中的实际问题 DES迟发血栓 外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓:抗血小板的剂量与疗程 PCI与外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,DES在降低再狭窄率的同时也 带来了新的问题支架血栓形成,DES 支架术后血管内皮化延迟 支架血栓形成,BMS 支架术后血管内膜增生反应 术后再狭窄,DES支架内血栓发生危险虽然很低， 但逐年增加,SES vs BMS,PES vs BMS,支架内血栓形成机制,支架内血栓形成,病变特征 分叉病变 多支病变 支架内再狭窄,操作技术 使用多个支架、长支架 支架贴壁不良 支架重叠 Crush 技术,患者 糖尿病、肾功能不全、左 室射血分数低下 过早停用双联抗血小板治疗 无法耐受抗血小板药物,支架 血管内皮化延迟 血管壁对支架涂层过敏或产生局部炎症反应 多聚体变性 支架材料与设计,DES影响内皮愈合,女性，71岁，成功SES植入术后16个月死于脑卒中,图1 SES表面内皮化80%,箭头所指为支架远端未被内皮覆盖,图2 SES表面内皮细胞呈铺路石样,图3 内皮细胞间连接不良, 箭头所指为血小板聚集,Circulation. 2003;107:1340-1341,BASKET-LATE: DES术后迟发血栓事件增高,2.6,1.3,0,1,2,3,DES,BMS,血栓相关事件 (%) P=0.23,4.9,1.3,0,1,2,3,4,5,6,DES,BMS,复合终点:心性死亡或非致死性 MI(%) P=0.01,% Patients,4.1,1.2,1.3,0.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,MI,心性死亡,DES,BMS,P=.04,P=.09,% Patients,% Patients,BASKET研究入选病例于PCI术后6个月停用氯吡格雷, 单一服用ASA, 继续观察12个月 DES组499例, BMS组244例 主要终点:心性死亡/非致死性MI的复合终点 次要终点:血栓相关事件 (造影证实的支架内血栓,心性死亡/靶血管MI,TVR),Pfisterer ME, et al. ACC 2006,DES植入后支架血栓的预测因子,支架血栓发生率（%）,支架植入后随访9个月 总体支架血栓发生率=1.3%（P=0.09，N=2229）,早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分支病变 糖尿病 左室射血分数,Iakovou I, et al. JAMA, 2005, 293: 2126-2130.,早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子,支架内血栓形成的预测因子,1年时ST的独立预测因子 （COX 模型）,急性期ST的独立预测因子 （COX 模型）,亚急性ST的独立预测因子 （COX 模型）,晚期ST的独立预测因子 （COX 模型）,高负荷剂量氯吡格雷600 mg可减少支架血栓形成！,DES术后抗血小板治疗的剂量与疗程 需要全面权衡利弊,抗血小板治疗,疗程? Duration,剂量? Dosage,缺血事件、出血风险、依从性,DES患者使用氯吡格雷12个月， 显著降低死亡和心梗的再发,Circulation. 2007;115:813-818,对因任何原因不能依从12个月两联抗血小板治疗或预计12个月内进行外科手术者，强烈建议不要植入DES 加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系 任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性，择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行（DES 12个月后，BMS 1个月后）,DES术后持续两联抗血小板治疗至少1年,开放DAPT治疗,DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Trial) 研究 将评估3年双联抗血小板治疗的作用,双盲安慰剂随机对照(RCT): 12个月时明确符合入组条件12个月和30个月DAPT组的患者 联合主要终点：支架血栓和MACCE；次要终点：严重出血 33个月的随访包括3个月“反弹期” BMS组12个月vs30个月同期进行 研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）,DES n=15,245 BMS n=5,400,R DES n=12,196 BMS n=4,320,初步阶段：入组,随机化：所有符合入组条件的患者,0 月,6个 月,12个 月,15个 月,30个 月,治疗结束,随访结束,33个 月,有MACCE*或严重出血的患者随访至12 个月，但是不符12个月时入组的入组条件,MACCE*: Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular event 严重心脑血管不良反应,FDA Townhall Meeting, TCT Oct 15, 2008,ISAR-CHOICE-2研究结论,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12活性单位 (VerifyNow),150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,Eur Heart J 2007 28(15):1814-9,高维持量氯吡格雷治疗 可用于高危病人，但还需更多临床证据,ACC/AHA/SCAI最新PCI指南推荐,个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量,高危病人的识别 -目前还缺乏理想的预测模型,CURRENT OASIS 7: 拟行早期PCI介入治疗ACS患者中氯吡格雷(波立维)和阿司匹林最佳剂量的2X2 析因随机化试验,OASIS-7,Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators,声明: CURRENT OASIS 7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由McMaster 大学的PHRI的发起人独立管理 ，试验由专家组成的国际执行委员会监督。,波立维剂量组1,* 所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.,天,累积风险率,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,42% RRR,HR 0.58 95% CI 0.42-0.79 P=0.001,波立维加倍剂量 vs 标准剂量 确诊的支架内血栓形成 (冠脉造影证实),天,累积风险率,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维：加倍剂量 vs 标准剂量 主要结局: PCI 患者,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,HR 0.85 95% CI 0.74-0.99 P=0.036,15% RRR,CV 死亡, MI 或卒中,临床意义,对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用波立维加倍剂量(而非标准剂量)7天，可进一步预防6例心梗和7例支架血栓形成，仅增加3例严重出血，但不增加致死性出血、颅内出血、CABG相关出血或TIMI大出血。 未行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案。,抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓:抗血小板的剂量与疗程 PCI与外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,PCI后外科手术需平衡两大风险,血栓风险,出血风险,术前停用口服抗血小板药 创伤时促栓因子释放 血流动力学不稳定 术后未及时恢复抗血小板治疗 早期支架表面未内皮化,术前未停用口服抗血小板药 短效抗血小板制剂 IV 术后早期恢复抗血小板治疗,支架术后早期非心脏手术增加MACE风险,JACC 2007; 49:122-124,早期: BMS后1个月内; SES后3个月内, PES后6个月内,BMS,DES,Cruden NL, ACC 2008,All P0.05,All P0.05,苏格兰冠脉介入注册(03.4-07.3)；1953例于PCI后行非心脏手术,与PCI距手术间隔时间的关系,PCI后非心脏手术住院期心脏事件,PCI后非心脏手术血栓风险评估,PCI后非心脏手术血栓风险评估,ACCP8:围术期处理建议,外科手术前需要临时中断阿司匹林或氯吡格雷时，建议在术前7-10天中断，优于术前即刻（2C） 拟行CABG的患者，推荐持续阿司匹林至术时且术后持续用（1C）；推荐术前至少5天最好10天内中断氯吡格雷（1C）。 拟行PCI的患者，建议持续阿司匹林至术时且术后持续用；如果术前中断氯吡格雷，建议在PCI术后重新给予氯吡格雷300mg-600mg负荷剂量（2C）。 置入裸金属支架6周内患者需要行外科手术，推荐在围手术期持续阿司匹林和氯吡格雷治疗（1C）。置入药物涂层支架12月内患者需要行外科手术，推荐持续阿司匹林和氯吡格雷治疗（1C）。,对接受抗血小板治疗的患者提出明确的围手术期处理建议,抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓:抗血小板的剂量与疗程 PCI与外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,血小板反应多样性？,Variability Of Response (VPR),血小板反应多样性 （VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所 产生的不同抗血小板效应 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19),ADP receptor (P2RY12),对细胞色素P450 (CYP2C19)的各种影响： 如基因多态性,降低活性氯吡格雷血药浓度,降低血小板聚集抑制率,缺血性事件率可能上升,氯吡格雷代谢,CYP2C19 多态性,Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242.,CYP2C19多态性与抗血小板药物血药浓度相关,Person A Cytochrome P450 2C19 Normal/Normal,Person B Cytochrome P450 2C19 Normal/Abnormal (Heterozygote),Person C Cytochrome P450 2C19 Abnormal/Abnormal (Homozygote),Maximal Metabolizers,活性血药浓度,正常代谢型,中间代谢型,慢代谢型,2010年3月, 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，,发挥抗血小板疗效。, 常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活,性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降, 弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波,立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升, CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生,调整治疗策略的参考标准, 对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法,或治疗策略,个体患者遗传基因多态性是否与临床结局密切相关尚待进一步明确 目前遗传学检测的实际预测价值很有限，现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测、或血小板功能检测 有一些治疗策略供临床医生参考： 增大氯吡