结肠癌nccn指南

结直肠癌综合治疗 NCCN 2014 v3,美国结直肠癌的发病率占第四位，死亡率占第二位 结直肠癌的发病率级死亡率均下降，死亡率降低了大约35,Seigel R, et al. CA Cancer J Clin 2013;63:11-30,发病率,危险因素,20%的结肠癌伴有家族聚集性 HNPCC：遗传性非息肉病性结直肠癌 Lynch综合征 FAP：家族性腺瘤性息肉病,1. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1253-1256; 2. J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 3. N Engl J Med 2003;348:919-932. 4. Am J Gastroenterol 2006;101:385-398.,Lynch综合征,所有结直肠癌的2%-4% DNA错配修复基因（MMR）发生胚系突变的结果 检测方法: 1、免疫组化检测MMR蛋白表达 2、分析微卫星不稳定灶（MSI），MSI是MMR缺失的结果 3、基因测序来确定MMR基因发生了胚系突变可以确诊Lynch综合征,1. J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 2. N Engl J Med 2003;348:919-932,所有的大肠癌和子宫内膜癌患者 初诊年龄小于70岁及满足贝塞斯达标准的结直肠癌患者,1. J Clin Oncol 2012;30:1058-1063 2. JAMA 2012;308:1555-1565,进行Lynch检测,Vitamin D与结直肠癌 一项包含515例期结直肠癌的研究表明，82的患者存在维生素D不足（30ng/ml），50的患者则是维生素D缺乏（20ng/ml） 尚未有一项研究证实补充维生素D能改善患者的预后,J Clin Oncol 2011;29:1599-1606,其他风险因素,吸烟、饮酒、糖尿病、低运动量、肥胖、高BMI、食用红肉和加工肉,结直肠癌TNM分期,美国癌症联合委员会（AJCC）/ 国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（2010年第七版）,原发肿瘤（T）,Tis 原位癌，局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1 肿瘤侵犯黏膜 T2 肿瘤侵犯固有肌层 T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织 T4a 肿瘤穿透腹膜脏层 T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构,区域淋巴结（N）,N1 有1-3枚区域淋巴结转移 N1a 有1枚区域淋巴结转移 N1b 有2-3枚区域淋巴结转移 N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植, 无区域淋巴结转移 N2 有4枚以上区域淋巴结转移 N2a 4-6枚区域淋巴结转移 N2b 7枚及更多区域淋巴结转移,远处转移（M）,M1 有远处转移 M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝，肺，卵巢，非区域淋巴结） M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移,AJCC分期,结肠癌初步评估,临床评估及分期,推荐：胸腹盆腔CT检查（CT需静脉注射和口服造影剂） 如果患者CT禁忌则：腹盆腔增强MRI+ 胸部CT平扫,临床I-II期（TIN0M0-T4N0M0)治疗随访原则,高危因素： 组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤） 淋巴管/血管侵犯 肠梗阻 送检淋巴结12枚 神经侵犯 局限肠穿孔 或切缘接近、不确定或阳性。,临床III-IV期治疗随访原则,同时性转移灶,同时性转移灶可切除,结直肠癌患者确诊时50-60%发生转移，其中80-90%为不可切除肝转移 20%-34%的结直肠癌会出现同时性肝转移，同时性肝转移预示着病变范围更广、预后更差 结直肠癌肝转移切除术后5年DFS接近20%，5年OS达38% 结直肠癌单发肝转移切除术后5年OS高达71%,1. Eur J Cancer 2006;42:2212-2221 2. Ann Surg Oncol 2007;14:766-770. 3. Ann Surg 2002;235:759-766 4. Ann Surg 2005;241:715-722, discussion 722-714. 5. Clin Epidemiol 2012;4:283-301 6. Arch Surg 2006;141:460-466; discussion 466-467 7. J Clin Gastroenterol 2008;42:945-949,对可切除肝或肺转移术前化疗： 优点：1.及早治疗微小转移灶 2.判断肿瘤对化疗反应 3.对那些早期进展患者避免了局部治疗 缺点：1.可能因为肿瘤进展错过手术机会的窗口期 2.可能由于获得CR后使手术切除范围的确定变得异常困难。 新辅助化疗疗程应该限于2-3个月，且应得到MDT的详细监测,1. J Clin Oncol 2005;23:2038-2048 2. J Clin Oncol 2006;24:3939-3945,可切除肝或肺转移局部的治疗,其他局部治疗方法 局部消融术(RFA)根治目的 手术切除在局部复发率和5年生存率方面都优于RFA 适用于转移瘤的位置不可切除或手术切除后剩余肝脏不足以维持正常功能 TACE 3类证据 几个II期研究显示有OS获益 主要用于耐药或难治性的大范围肝脏转移又无明显肝外转移的部分患者 放疗栓塞术和外放疗 3级推荐,肝内外转移灶同时切除或转移灶反复切除 经过良好选择患者，同时切除肝外和肝脏转移瘤，可能会带来显著的生存获益（171例同时切除的患者，16%患者在随访26个月时仍然无瘤生存） 肝或肺转移瘤的术后复发再次手术可以在严格筛选的患者中施行（43例接收反复肝转移瘤切除术患者，5年OS和PFS分别为73%、22%）,1. BMC Surg 2010;10:27. 2. Ann Surg Oncol 2011;18:1380-1388,肝转移瘤的可切除性 保留足够正常肝储备功能的基础上能否获得阴性的手术切缘 如果拟保留那部分肝脏体积不足，可行术前门静脉栓塞 对于肝转移瘤只有保证能完全切除时（R0）才考虑手术,1. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:165-192. 2. Ann Surg 2008;247:451-455,可切除肝或肺转移结直肠癌患者围手术期化疗是否获益 荟萃分析：642例患者，化疗组有PFS获益，但无OS获益 EORTC 40983：可切除肝转移患者围手术期（6个月FOLFOX4）化疗使3年PFS提高8.1%,实际能切除的患者提高9.2%，手术死亡率均1%，但OS无差异。 术前FOLFOX化疗后PR发生率：40%。,1. Oncol Rep 2012;27:1849-1856 2. Lancet 2008;371:1007-1016.,可切除肝或肺转移围手术期使用贝伐单抗 1132例病人回顾性研究：与单独化疗相比，联合贝伐单抗患者化疗期间手术伤口愈合并发症增加（13%vs3.4%） 但若化疗联合贝伐单抗或单独化疗与手术间隔6周，两组的伤口愈合并发症都很低（1.3%vs0.5%） 单中心II期临床试验:潜在可切除肝转移患者接受XELOX+贝伐单抗，术前5周停用贝伐单抗，并不增加出血和伤口并发症 荟萃分析：与单纯化疗相比，加入贝伐单抗与更高的治疗相关死亡率有关：最常见致死原因为出血、中心粒细胞减少、胃肠道穿孔 专家推荐最后一次贝伐单抗使用时间与择期手术间隔至少6周以上,1. J Surg Oncol 2005;91:173-180 2. J Clin Oncol 2008;26:1830-1835. 3. JAMA 2011;305:487-494,同时性转移不可切除,晚期或转移性结肠癌化疗,晚期或转移性结肠癌化疗,晚期或转移性结肠癌化疗,晚期或转移性结肠癌化疗,晚期或转移性结肠癌化疗,FOLFOXIRI vs FOLFIRI GONO:R0切除率15%vs6%，所有患者5年OS为15%vs8%，中位OS为23.4个月vs16.7个月 HORG： R0切除率10% vs 4%,1. J Clin Oncol 2007;25:1670-1676 2. Br J Cancer 2006;94:798-805. 3. J Natl Cancer Inst 2011;103:21-30.,与西妥昔单抗联合 CELIM：KRAS野生型患者爱必妥加入FOLFOX或FOLFIRI，转化率从32%提高至60% 研究2：FOLFOX或FOLFIRI+爱必妥vs FOLFOX或FOLFIRI R0切除率为25.7%vs7.4%，术后的中位OS为46.4月vs25.7月，没有手术的中位OS为36月vs19.6月。 荟萃分析：KRAS野生型患者中加入爱必妥或帕尼单抗大幅提高R0切除率（11%提高到18%）、PFS,但OS无获益。,1. Lancet Oncol 2010;11:38-47 2. Gastrointestinal Cancers Symposium 2009:497 3. J Clin Oncol 2013;31:1931-1938. 4. Int J Colorectal Dis 2012;27:997-1004.,与贝伐单抗联合 伊立替康为基础化疗联合贝伐单抗有获益 FOLFOX或XELOX加入贝伐单抗无获益：1400例随机双盲研究证实在FOLFOX或XELOX中加入贝伐单抗都无获益。因此为了转化为可切除时不考虑使用两者联合。但是单纯晚期化疗是可以的。,1. J Clin Oncol 2007;25:4779-4786 2. J Clin Oncol 2008;26:2013-2019,EGFR单抗治疗及基因检测 仅约有10%-20%的结直肠癌应用爱必妥或帕尼单抗有效 49%-82%的结直肠癌患者存在EGFR的过表达，但EGFR表达并不能预测爱必妥或帕尼单抗疗效 KRAS基因第二外显子的12、13号密码子、NRAS突变意味着爱必妥或帕尼单抗无效。NCCN指南推荐对所有的转移性结直肠癌(原发灶或转移灶)进行KRAS/NRAS基因突变检测（可用库存标本） 爱必妥或帕尼单抗在I/II/III期结肠癌治疗中并无作用，因此不推荐在早期患者进行KRAS/NRAS测定,KRAS第二外显子第12、13号密码子突变 40%结直肠癌伴有KRAS第二外显子的12和13号密码子突变。 De Roock最近发现KRAS的13号密码子突变也许不能绝对预测对爱必妥或帕尼单抗无效，但仍属研究范畴,NRAS和其他KRAS突变 PRIME:对具有任何一个KRAS或者NRAS突变的患者,帕尼单抗加入FOLFOX会使患者PFS和OS缩短 FIRE-3：爱必妥加入FOLFIRI会使KRAS或NRAS突变的患者治疗受损 NCCN专家组：无论何时均应检测KRAS和NRAS突变状态，具有任何KRAS突变（第2或其他外显子）和NRAS突变者不应接受爱必妥或帕尼单抗治疗,1. N Engl J Med 2013;369:1023-1034 2. ESMO European Cancer Congress 2013:E17-7073,指南规定：,BRAF突变 5%-9%结直肠癌会出现BRAF基因的特异性突变（V600E），而且只出现在没有KRAS第2外显子突变的患者中 一些研究发现：V600E突变者一线化疗加入爱必妥仍然可以获益 但是： COIN：对BRAF突变患者爱必妥加入FOLFOX或XELOX不仅没益甚至有害 中位OS:BRAF突变者为8.8个月，KRAS突变者为14.4个月，KRAS野生型者为20.1个月,1. N Engl J Med 2009;361:98-99. 2. J Clin Oncol 2010;28 (May 20 suppl):3570 3. Eur J Cancer 2012;48:1466-1475. 4. J Clin Oncol 2011 5. Lancet 2011;3