恶性肿瘤药物治疗

第二十六章 恶性肿瘤的药物治疗,温州医科大学药理学教研室周红宇,第一节概述,化学治疗外科手术放射治疗 化疗强调全身性治疗： 晚期或播散性癌症； 手术和放疗后(辅助治疗) 手术前(新辅助化疗) 姑息性目的根治性目标,一、细胞增殖动力学,DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期） DNA合成后期（G2期） 有丝分裂期（M期）。,依据药物作用的周期或时相特异性，大致将药物分为两大类:,1.细胞周期非特异性药物(CCNSA)： 增殖周期各时相包括Go期细胞 2.细胞周期特异性药物(CCSA)： 仅对增殖周期的某些时相敏感,对Go期细胞不敏感.如S期-抗代谢药物，M期-长春碱类药物,二、抗恶性肿瘤药的分类,烷化剂、铂类配合物、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素类、酶类、生物制剂、其他,三、抗恶性肿瘤药的药理作用机制,（一）细胞毒作用 干扰核酸的生物合成:抗代谢药。 直接影响DNA结构与功能:烷化剂;部分抗癌抗生素;植物药;铂类配合物. 干扰转录过程和阻止RNA合成:多数抗癌抗生素. 干扰蛋白质合成与功能:植物药; L-门冬酰胺酶. （二）非细胞毒作用： 影响激素平衡:糖皮质激素,性激素. 其他：抑制信号转导，调节分化和凋亡，抑制血管生成，免疫治疗等,第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、 抗代谢药,（一） 甲氨蝶呤（MTX） 甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制药, 5,10-甲酰四氢叶酸缺乏，尿嘌呤核苷酸（dUMP）不能甲基化形成脱氧胸苷酸(dTMP)。 MTX主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。 临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。 消化道反应/骨髓抑制/肝肾损害/致畸 大剂量救援疗法.,（二） 氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物,5-FU在细胞内转变5F-dUMP, 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化转变为dTMP. 转化为5F-UMP,掺入RNA中. 主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。 5-FU口服吸收不规则，需静脉给药。t1/2为1020min。易透过血脑屏障，在CNS可代谢为氟枸橼酸盐，具有神经毒性。 消化道癌和乳腺癌。对大肠癌疗效好(5-FU与甲酰四氢叶酸钙,有效率约21%45%。) 骨髓和消化道毒性(血性腹泻),脱发.,5-FU的同类药,呋氟啶:5-FU的前药，化疗指数是5-FU的2倍, 对胃癌疗效较为肯定。 优福定(UFT):呋氟啶:尿嘧啶=1：4 尿嘧啶可抑制5-FU的灭活降解，胃肠道反应较严重. 双呋氟尿嘧啶,去氧氟尿苷:5-FU的前药，可口服，治疗指数较高。,（三）巯嘌呤（6-MP）,转变成6-巯基嘌呤核苷酸，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸及鸟苷酸，干扰嘌呤合成。掺入RNA和DNA中. 对S期细胞作用最为显著。 起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。 骨髓抑制/消化道粘膜损害/肝肾功能损害/死胎畸胎,（四）羟基脲(HU),羟基脲能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 慢性粒细胞白血病(首选) S期细胞，延缓G1-S期，同步化药物。 骨髓抑制，消化道反应较轻。致畸.,（五） 阿糖胞苷（Ara-C）,抑制DNA多聚酶，掺入DNA中干扰其复制。 成人急性非淋巴细胞性白血病. 小剂量阿糖胞苷有诱导白血病细胞分化的作用:老年急性非淋巴细胞性白血病;由骨髓异常增生综合征。 骨髓抑制和胃肠道反应严重。,二、 烷化剂 （一） 氮芥（HN2）,淋巴瘤(霍奇金病、恶性淋巴瘤、淋巴肉瘤) 高效、速效，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。 半身化疗用于头颈部肿瘤。 骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发等。,（二） 环磷酰胺（CTX）和异环磷酰胺（IFO）,CTX体外无活性 (磷酰胺氮芥) 恶性淋巴瘤。 骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。出血性膀胱炎(丙烯醛-巯乙磺酸钠) IFO是CTX的同分异构体/LD50是CTX的2.5倍/软组织肉瘤/骨髓抑制。,（三） 白消安,慢性粒细胞性白血病 骨髓抑制 骨髓纤维化/肺纤维化,（四） 铂类配合物,顺铂（DDP）:辜丸癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌. 与博莱霉素，长春碱类合用治疗睾丸肿瘤缓解率可达80%。 消化道反应严重,恶心，呕吐发生率高达90%;剂量限制性毒性为肾脏毒性。骨髓抑制/周围神经炎/耳毒性 卡铂（CBDCA）:毒性比顺铂低，剂量限制性毒性为骨髓抑制。主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。,三、 抗癌抗生素 （一） 博莱霉素类,博莱霉素（BLM）鳞癌,淋巴瘤. 有同步化作用，可使细胞集中于G2期。几乎无骨髓抑制. 间质性肺炎或肺纤维化，可致死。 平阳霉素:食管癌，头颈部肿瘤,乳腺癌 匹来霉素:肺毒性比BLM轻/头颈部肿瘤，皮肤癌，食管癌/发热，脱发，肺毒性等。,（二）蒽环类抗生素：,柔红霉素（DNR）:仅对白血病有效，心脏和骨髓毒性大。 阿霉素(ADM):对白血病及多种实体肿瘤均有效(耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病)。心脏和骨髓毒性比DNR为轻。 表阿霉素（EPI）心脏毒性明显低于ADM。 吡柔比星(PRA) 剂量限制性毒性为骨髓抑制，心脏毒性明显低于DNR，脱发发生率低。 氟乙阿霉素动物实验中对多种瘤株的作用强于ADM，采用膀胱灌注治疗表浅性膀胱癌有效。 三铁阿霉素心脏毒性小，对肺癌，成骨肉瘤，胃癌，肠癌有一定疗效。,四、 植物药 （一） 喜树碱类,喜树碱是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。羟基喜树碱为喜树碱羟基衍生物。 喜树碱对胃癌、大肠癌、膀胱癌等有较好疗效。不良反应较大. 羟基喜树碱抗瘤谱比喜树碱广，对原发性肝癌，胃癌，食管癌，直肠癌，膀胱癌等均有效。毒性反应则较小.,（二） 鬼臼毒素衍生物,鬼臼毒素是从小蘖科植物鬼臼中提取的木聚糖，能与微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成，使细胞有丝分裂停止于中期。但因不易吸收，毒性严重，无临床应用价值。 依托泊苷，替尼泊苷，鬼臼苄叉苷，米托肼均为鬼臼毒素的衍生物。其作用的靶点是DNA拓扑异构酶II，干扰DNA断裂后的重新连接反应，从而产生细胞毒作用。 属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期细胞。 依托泊苷治疗肺癌、辜丸肿瘤、急性白血病、神经母细胞瘤等有良好效果。替尼泊苷对肺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病等有效。 不良反应有骨髓抑制及消化道反应等。,（三） 长春碱类,长春碱及长春新碱为夹竹挑科长春花植物所含的生物碱。长春地辛和长春瑞宾均为长春碱的半合成衍生物。 属细胞周期特异性药物，主要作用于M期细胞。 VLB:急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。 长春新碱:儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用做诱导缓解药。 长春地辛:肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。 长春瑞宾:肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。 长春碱:骨髓抑制/长春新碱:外周神经系统毒性较大。,紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere） 促进微管聚合，抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止 对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效,四、紫杉醇类,五、 调节体内激素平衡的药物 （一）性激素类,雌激素（己烯雌酚）:前列腺癌(负反馈/直接对抗雄激素);绝经期乳腺癌. 雄激素类(甲基辜丸酮、丙酸辜丸酮和氟羟甲睾酮):晚期乳腺癌(负反馈/直接对抗雌激素),尤其是骨转移者疗效较佳。 孕激素类(甲地孕酮，双甲脱氢孕酮):子宫内膜癌，乳腺癌，肾癌。,（二）他莫昔芬,他莫昔芬:雌激素受体的部分激动剂,乳腺癌。,（三） 氨鲁米特,抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶 本品还能剌激肝脏混合功能氧化酶系，促进雌激素的体内代谢，加速在血中的清除。 用于绝经后晚期乳腺癌。,（四） 糖皮质激素类,临床上用于恶性肿瘤治疗的糖皮质激素主要为泼尼松和泼尼松龙等。 急性淋巴细胞白血病/慢性淋巴细胞白血病/恶性淋巴瘤。,六、其他,单克隆抗体：曲妥珠单抗HER2蛋白（转移性乳腺癌）；利妥昔单抗CD20抗原（B淋巴细胞型非何杰金淋巴瘤）。 酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼变异（BcrAbl，ckit）的酪氨酸激酶（慢性髓细胞性白血病，恶性胃肠道间质肿瘤）；吉非替尼表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶，非小细胞肺癌。 细胞分化诱导剂：维甲酸急性早幼粒细胞白血病 细胞凋亡诱导剂：亚砷酸急性早幼粒细胞白血病 新生血管生成抑制剂：重组人血管内皮抑素非小细胞肺癌,第三节抗恶性肿瘤药的 合理应用,基本原则： 早期治疗 明确治疗目的：根治？姑息？ 毒性的监测和防护 综合治疗 联合用药 克服耐药性,一、 骨髓抑制,博莱霉素，长春新碱，强的松，L-门冬酰胺酶 粒细胞减少，全血抑制。 每周至少检查1次，出现粒细胞低于3×109或血小板低于50×109应暂时停药. 抗生素 重组人粒细胞集落刺激因子 重组人粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子。,毒性,二、 消化道反应,表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重者有血性腹泻，可致死。以恶心呕吐最为常见， 顺铂，氮芥，大剂量环磷酰胺/抗代谢药 多巴胺受体阻断药甲氧氯普胺，5-HT3受体阻断药昂丹司琼以及氯丙嗪，地塞米松，安定，四氢大麻酚，抗组胺药等.,三、 皮肤、毛囊反应,脱发，以阿霉素，依托泊苷，环磷酰胺最较为明显。 博莱霉素极易引起皮肤反应。 白消安，环磷酰胺，放线菌素D，阿霉素，氟尿嘧啶可引起色素沉着； 环磷酰胺，羟基脲，甲基苄肼等可引起类皮疹； 放线菌素D，阿霉素还可使已往放射区皮肤出现明显炎症、红斑及色素沉着。,四、 重要系统毒性： （一） 肝脏毒性,表现为急性的坏死，炎症以及慢性的脂肪变性，纤维化和肝硬化。 如阿糖胞苷可引起短暂转氨酶升高； 6-MP可致中毒性肝炎，胆汁淤积； 长期使用MTX可引起肝纤维化，肝硬化等。,（二） 肾脏毒性,环磷酰胺、异环磷酰胺引起出血性膀胱炎。 大剂量MTX在尿中可成为结晶析出而损伤肾小管。 DDP的肾毒性是其剂量限制性毒性，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死，变性，间质水肿，肾小管扩张，严重时可出现肾功能衰竭。,（三） 心脏毒性,蒽环类抗生素引起急性的心律失常和慢性的心肌病变。心律失常一般可在短期内恢复；慢性心肌病变比较严重，死亡率也高。 维生素C，维生素E，辅酶Q10，ATP等有助于清除自由基而减轻心脏毒性。近年来发现的比较有效的药物是离子鳌合剂右雷佐生（右丙亚胺）,与阿霉素合用可减轻心脏毒性而不影响抗肿瘤作用。,（四） 肺部毒性,长期大剂量使用BLM可致间质性肺炎和肺纤维化，少数病人可发生急性致死性肺炎。 （五） 神经毒性 长春新碱最易引起外周神经毒性。 五、 其它 包括不育，致畸，致癌等。,联合应用,为了提高抗肿瘤药物的疗效，降低毒性和延缓耐药性的产生 肿瘤的化疗通常采用联合用药方案。联合应用的一般原则如下： 从细胞增殖从药物作用机制考虑 药物毒性考虑 从药物的抗瘤谱考虑 与非抗肿瘤药合用,一、 从细胞增殖动力学考虑（一） 序贯性化疗,抗肿瘤药物根据作用特点分为周期非特异性药物和周期特异性药物。 对增长缓慢(GF不高)的实体瘤，细胞周期非特异性药物-细胞周期特异性的药物。 对增长快(GF较高)的肿瘤如急性白血病，细胞周期特异性药物-细胞周期非特异性药物,两类药作用特点不同 按比例杀灭肿瘤细胞,（二） 同步化治疗,先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。 羟基脲可使肿瘤细胞集中于G1期，而G1期细胞对放疗比较敏感； 长春新碱可使细胞停滞在M期，而M期细胞对博莱霉素敏感； 博莱霉素亦有同步化作用，使S期细胞增多从而提高对抗代谢物的敏感性。,二、 从药物作用机制考虑,作用于不同生化环节的药物合用。MTX与5-Fu。,三、 药物毒性考虑 （一） 减少毒性的重叠,骨髓抑制：环磷酰胺(近期)，长春新碱、甲氨蝶呤(中期)，丝裂霉素、环己亚硝脲(延期) 。糖皮质激素、博莱霉素。 方案（晚期霍奇金病）： 氮芥长春新碱丙卡巴肼强的