药品上市申请资料中辅料信息指南

1、伦敦，2007 年 6 月 19 日 参考资料 EMEA/CHMP/QWP/396951/2006人用药品委员会（人用药品委员会（CHMP）药品上市申请资料中辅料信息的指南药品上市申请资料中辅料信息的指南质量工作组议定草案质量工作组议定草案2003 年 2 月CHMP 采纳、发布以征求意见采纳、发布以征求意见2003 年 2 月征求意见结束（评论的最后期限）征求意见结束（评论的最后期限）2003 年 8 月质量工作组议定新草案质量工作组议定新草案2006 年 9 月CHMP 采纳、发布以征求意见采纳、发布以征求意见2006 年 10 月征求意见结束（评论的最后期限）征求意见结束（评论的最后期限）2007 年 2 月质量工作组议定新草案质量工作组议定新草案2007 年 6 月CHMP 采纳采纳2007 年 7 月生效日期生效日期2008 年 1 月对于人用药品，本指南取代了药品上市申请资料中辅料信息的指南 （Eudralex 3AQ9a）和关于药品中含有的抗氧化剂和抗菌防腐剂的指南 （CPMP/CVMP/QWP/115/95） 。以下指南也是一个后者指南仍然是一个 CVMP 指南，也并仍

2、然适用于兽用 药物。关键词关键词辅料、人用、新辅料、抗氧剂、防腐剂欧洲药品管理局 EMEA 审阅7 Westferry Circus, Canary Wharf, 伦敦, E14 4HB, 英国 电话：(44-20) 74 18 84 00 传真： (44-20) 74 18 85 95 E-mail: mailemea.europa.eu http:/www.emea.europa.eu 2007 年欧洲药品管理局 EMEA 版权所有。 允许不以商业为目的地复制和/或分发本文件，但必须声明来源是 EMEA，药品上市申请资料中辅料信息的指南药品上市申请资料中辅料信息的指南目目 录录实施实施概要概要.3 1. 简介（背景）简介（背景）.3 2. 范围范围3 3. 法律基础法律基础4 4. 指南主文件指南主文件4 4.1 剂型及产品组成（剂型及产品组成（3.2.P.1）.4 4.2 产品开发（产品开发（3.2.P.2）4 4.3 质量标准（质量标准（3.2.P.4.1）.4 a） 欧洲药典或欧盟成员国药典收录的辅料欧洲药典或欧盟成员国药典收录的辅料.4 b） 第三国药典收录的辅料第三国药典

3、收录的辅料.5 c） 未被任何药典收录的辅料未被任何药典收录的辅料5 4.4 质量标准制定依据（质量标准制定依据（3.2.P.4.4）5 4.5 人源或动物源辅料（人源或动物源辅料（3.2.P.4.5）5 4.6 新辅料（新辅料（3.2.P.4.6）.5 4.7 药品的质量控制（药品的质量控制（3.2.P.5）.6 4.8 稳定性（稳定性（3.2.P.8）7 4.9 说明书说明书7 术语表术语表8 参考文献参考文献8 附件附件 1.9 附件附件 2.10 附件附件 3.12实施实施概要概要本指南描述了在上市申请资料或已上市药品变更辅料的申请资料中，需要 提交哪些关于抗氧剂和抗菌防腐剂等辅料的信息。1. 简介（背景）简介（背景）辅料是指制剂中除活性物质之外的成分。辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、抗氧化剂、防腐剂、粘合剂、 稳定剂、增稠剂、乳化剂、增溶剂、渗透促进剂、调味剂和芳香物质等，也包 括覆盖在药品外层的组成，如明胶胶囊。不同类型的辅料实例列举于附件 1 中。药品中使用的辅料的信息应在申报 资料的 3.2.P.1、3.2.P.2、3.2.P.4 和 3.2.A.3 部分提供。

4、儿科用药品中使用的辅料的选择应特别小心选择。应考虑不同年龄组的敏 感度。例如，如果仅出于美观的目的，儿科用药品不应使用已被证明有安全风 险的着色剂，如偶氮染料等合成着色剂。抗氧化剂是通过延缓活性物质和其它辅料的氧化来改善药品稳定性的辅料。 通常加入抗菌防腐剂是用来防止在使用条件下产生的微生物增殖。这些性质是 由于某些化学基团通常是对活细胞是有害的，因此在人类使用时可能与某些风 险相关。因此，在药品中使用抗菌防腐剂或抗氧化剂需要特殊的理由。应尽可 能避免使用这些物质，特别是在儿科用药品中。使用的浓度应处于最低可行程 度。更多资料参见附件 2。胃肠外输注不应添加抗菌防腐剂。抗菌防腐剂不得添加至以任何给药途径 进入脑脊液的药品中，也不得添加至后眼注射的药品中。渗透增强剂是可以改变活性物质穿透皮肤的渗透能力的辅料，因此可以显 著影响透皮制剂的体内效能。这些物质的信息和控制对于所有经皮制剂来说都 是至关重要的，为了发挥治疗效果，经皮制剂中的活性物质必需持续释放几个 小时，甚至几天。更多资料参见附件 3。2. 范围范围本指南适用于在人用药品上市申请资料或已上市药品变更辅料的申请资料 中的所有辅料。

5、本指南不适用于在临床研究开发阶段的药品在临床研究开发阶段所使用的 辅料。然而，在这些阶段考虑本指南中的原则也是很重要的。应根据通用技术文件（CTD）模块 3 的 P.1、P.2、P.4、P.5、P.8 和 A.3 部 分的标准格式列出数据。3. 法律依据法律依据指令 2001/83/EC，及其修正案。4. 指南主文件指南主文件4.1 剂型及产品组成（剂型及产品组成（3.2.P.1）应明确列出辅料的通用名称、数量、功能以及执行的标准。当通用名称不 足以说明辅料的功能性时，应明确辅料的商品名和商业级别。当辅料为混合物 时，应以定性和定量的方式提供各组分的详细情况。但是，对于调味剂，可以 仅定性说明各组分的情况。4.2 产品开发（产品开发（3.2.P.2）根据药物开发指南 （CHMP/ICH/167068/04 和 CHMP/QWP/055/96） ，本 部分应包括对辅料选择的说明（必要时说明级别） 。应确定辅料与活性物质的相 容性，以及辅料与其他辅料的相容性。对于所选择的辅料，应根据每种辅料各 自的功能来讨论其选择、浓度以及影响药品性能（例如稳定性、生物利用度） 或可生产性的特性。对于开发

6、过程中确定需要增加药典以外的测试，应在 3.2.P.4.2 和 3.2.P.4.3 部分描述。4.3 质量标准（质量标准（3.2.P.4.1）在任何情况下，着色剂均应符合指令 78/25/EEC 及其修正案和/或 94/36/EC（用于食品的颜色）的要求。此外，药品中的着色剂必须符合指令 95/45/EC 附录中的质量标准，其中为食品中使用的颜色制定了具体的纯度标准。指令 78/25/EEC 及其修正案可以解释为，允许在药品中使用在指令 94/36/EC 附件 I 中提及的所有着色剂。应说明无菌药品所用辅料的生物负荷和内毒素限度。然而，如果使用适当 的过程控制检查了灭菌前溶液的生物负载/内毒素含量，则可以省略对各个辅料 的检查。关于辅料残留溶剂的资料，应根据关于杂质的指南：残留溶剂 （CPMP/ICH/283/95）来提交。a）欧洲药典或欧盟成员国药典收录的辅料）欧洲药典或欧盟成员国药典收录的辅料上市申请资料中应包括对现行版药典的引用。当专论涵盖某一组材料（如 聚合物）时，应为此辅料确定专用的质量标准，并与选择的理由一起提交。如 果使用了药典以外的检查方法，则应提供证据，证明此检查方法

7、至少等同于药 典中的方法（参见欧洲药典, 1.1, 总体声明凡例） 。根据辅料的预期用途，可能 需要增加药典标准以外的检查和可接受标准（功能相关的特性） 。b）第三国药典收录的辅料）第三国药典收录的辅料对于欧洲药典或成员国药典均未收录的辅料，如果符合第三国药典（如， 美国药典和日本药典）专论也是可以接受的。申请人应当对此类药典的引用进行论证，并根据欧洲药典总论药用物质 来提交论证过的质量标准。c) 未被任何药典收录的辅料未被任何药典收录的辅料应根据以下类型的试验应根据以下类型的测试，建立合适的辅料质量标准： 物理特性 鉴别试验 纯度试验纯度测试，包括总杂和特定单杂的限度，包括根据色谱相对 保留时间指明的杂质杂质应进行命名，比如根据色谱的相对保留时间。 纯度试验可能是物理的、化学的、生物的，适用的话也可以是免疫学 的。 必需的含量或限度试验必要时，含量或限度测试，以及相应的验证参 数。 其他相关试验其他相关测试，例如，对已确定影响剂型性能的参数 （定量的）的试验的测试。4.4 质量标准制订依据（质量标准制订依据（3.2.P.4.4）质量标准的制订应考虑辅料的选择和特殊用途（参见关于质量标

8、准的指 南：新原料药和新制剂的试验程序和可接受标准：化学物质 （CPMP/ICH/367/96） 。对于欧洲药典或欧盟成员国药典未收录的辅料，通常不需要提供质量标准 的制订依据。然而，对于 3.2.P.2.1.2 部分中明确指出的与特性相关的任何特殊 的可接受标准，应进行论证（例如，微粉化物质的粒度检查） 。另外，对于众所 周知的辅料，无需提供系统的质量标准制订依据。例如，对于在类似药品中对 于长时间用于类似药品的辅料使用了很长时间的辅料，当其特性未被明显改变 时当其特性未有明显改变时，无需提供系统的质量标准制订依据。关键的是，质量标准的制订依据中应提供与药品性能相关的辅料特性的信 息。例如，对于固体和半固体剂型，可能需要进行特殊试验以证明辅料乳化和 分散的能力，或提供适当粘度（功能相关特征）的能力。4.5 人源或动物源辅料（人源或动物源辅料（3.2.P.4.5）根据相关的指令和指南（参见欧洲药典总论 5.1.7病毒安全和 5.2.8动 物海绵状脑病物质经人用和兽用药品传播的风险最小化 ） ，应以文件形式提供病毒安全性和 TSE 风险。4.6 新辅料（新辅料（3.2.P.4.6）根据药

9、用物质文件格式，对于新辅料，应提供与安全性有关的生产、表征 和质量控制的全部详细数据。a） 提供对辅料的详细描述，以及其功能和使用条件。如果此辅料为复合 物或混合物，应以定性或定量的方式提供其成分应以定性或定量的方式 对其成分详细说明。b） 对于新辅料或以混合物形式存在的辅料，应考虑以下问题应考虑以下 内容： 所有化学的、毒理学的文献数据，以及产品已被使用应用的领域的文 献数据。 欧盟关于食品添加剂的规定：所有根据毒理学数据制订的标准。只要使用的常规控制试验得到验证，在指令中规定的质量标准是可以 令人满意的。 国际质量标准（FAO/WHO/JECFA）和其他出版物，如食品化学法典。 对于皮肤用药品，化妆品中使用的辅料数据（参见指令 76/768/EEC，及其修正案） 。 根据药品（如果适用）的给药途径和剂型，在申报资料的安全性部分 模块 4 中的新辅料的毒理相关数据。c） 以新型活性物质化学 CPMP 指南 （CPMP/QWP/130/96）为依据， 所有新辅料均需提供辅料的化学文件，并应包括： 辅料的来源，包括生产商的名称和地址。 生产和纯化过程的概述。 结构。 物理、化学性质，鉴别和纯度试验。 验证的分析方法，并显示批分析结果。 杂项信息（微生物检测等） 。 污染，外来物质的存在，残留溶剂等。 在从几种成分的混合物中获得辅料的情况下，应描述每种组分的质量 和混合物的物理化学试验应描述每种组分的质量和混合物的理化性 质测试。 根据新原料药和制剂的稳定性试验指南 （CPMP/ICH/2736/99）中 对原料药的要求，提供稳定性数据。应根据申报资料中提供的文件来确定常规试验程序和限度。4.7 药品的质量控制（药品的质量控制（3.2.P.5）除关于质量标准的指南：新原料药和新制剂的试验程序和可接受标准： 化学物质 （CPMP/ICH/367/96）中提到的情形以外，没有必要在放行时进行鉴 别试验和辅料含量测定。但是，抗氧剂和抗菌防腐剂的控制应符合上述指南中 的要求。药品放行标准应包括鉴别试验和含量测定试验，对制剂中含有的每种抗氧 剂和抗菌防腐剂确定一个可接受标准和

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