原发性胆汁性肝硬化的研究进展
2页1、综述讲座原发性胆汁性肝硬化的研究进展第四军医大学唐都医院全军感染病中心(西安710038) 张 岩 综述 白雪帆 审校原发性胆汁性肝硬化(Pri mary biliary cirrhosis ,PBC)是一种原因不明的,由免疫损害介导的慢性进展性肝内胆汁淤积性疾病, PBC在世界各地均有分布,西方国家患病率较高,约为1. 915. 1?10万,年发病率约为0.391. 5?10万,且呈逐年增长趋势。PBC在任何年龄段均可发病,其中90%95%为女性,大部分集中在3070岁之间,儿童少见。主要表现为肝内小胆管进行性破坏伴门脉炎症性改变,最终导致肝纤维化及肝硬化1;临床表现为慢性梗阻性黄疸与肝脾肿大,晚期可出现肝功能衰竭与门脉高压等征象。PBC早期症状轻微,临床表现不典型,极易误诊为病毒性肝炎,而使病情迁延发展,造成严重后果。本文就该疾病的现状作一综述。PBC的临床表现PBC是由自身免疫介导的肝内损伤,最终导致肝功能衰竭。1 无症状期:此期可以检测到抗线粒体抗体(AMA)阳性。肝功能会出现异常,主要表现为碱性磷酸酶、 胆红素、 转氨酶等实验室指标异常。2 症状期2. 1 症状与体征:主要是
2、皮肤瘙痒、 不同程度黄疸。乏力、 右上腹痛以及肝硬化失代偿表现。皮肤色素沉着、抓痕、 甲床光剥发亮、 黄色瘤、 肝脾肿大,部分患者出现脂肪泻、 体重下降。2. 2 实验室检查:肝功检查表现为碱性磷酸酶(AL P)、52核苷酸酶、 2谷氨酰转肽酶(GGT)显著升高达正常上限5倍以上,AL T仅轻度增高,血清胆红素水平早期可正常而晚期随疾病进展而上升,高胆固醇血症常见,凝血酶原时间延长。2. 3 免疫学检查:血清免疫球蛋白特别是IgM增加2, 95%患者抗线粒体抗体(AMA)阳性3。 还可发现许多血清自身抗体,包括抗核抗体(ANA)、 抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、 抗着丝粒抗体、 抗SSA(Ro)抗体、 抗SSB(L a)抗体、 抗2烯醇化酶、 淋巴细胞毒抗体等,其中AMA和ANA与PBC最密切相关。约25 %PBC患者血清存在抗核壳蛋白抗体。其抗原是一相对分子质量为210000的跨膜蛋白(gp210) ,是PBC特异性抗体。AMA、M2为PBC所特有。尤其是抗AMA、M2高度阳性为PBC的血清学诊断标志。2. 4 病理学检查: PBC典型病理表现为非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎,以
3、破坏小胆管为主,镜下主要为中间胆管的慢性非化脓性破坏性变化,小叶间胆管减少。根据汇管区病变的演变可分为4期2,各期可相继出现或交叉重叠。? 期:非化脓性破坏性胆管炎期,胆管炎症损伤及坏死,胆管细胞皱缩出现空泡样变,可出现肉芽肿样病变,后者主要由淋巴细胞、 浆细胞、 组织细胞、 嗜酸细胞及巨细胞组成。血清IgG、IgM升高,胆管损伤区周围有免疫复合物及C3沉积。 期:小胆管增生期,炎症由门脉小叶向四周播散,出现胆汁性碎片样坏死,表现为门脉周围肝细胞空泡样变以及泡沫巨噬细胞浸润,并出现成纤维细胞和胶原增加,以及增生的肝纤维组织。 期:瘢痕形成期,出现纤维化及瘢痕组织,相邻门脉以纤维隔相连。 ? 期:肝硬化期,汇管区间的纤维隔延伸、 相互连接,纤维组织向小叶内伸展分割肝小叶,出现局部肝细胞坏死和结节,常表现为小结节性肝硬化。PBC的并发症PBC可能与其他许多自身免疫疾病并存,常见的有干燥综合征、 类风湿性关节炎、 溃疡性结肠炎、 甲状腺疾病、 肾小管酸中毒及硬皮病等,也有并发痛风、 肌营养不良症和非坏死性血管炎的报道。PBC并发肿瘤的报道也不少见,包括乳腺癌、 肝癌等。PBC的发病机制PBC
4、发病的具体机制尚不清楚,但以下证据提示本病可能和自身免疫有关:PBC有家族聚集性;常合并其它自身免疫性疾病,如干燥综合征、 类风湿性关节炎硬皮病等;和其它自身免疫疾病一样, PBC和人白细胞抗原(HLA)有一定关联性(主要是HLA2DR8);90%以上的患者血循环中存在AMA抗体,约60%存在抗平滑肌抗体(A SM),多数患者IgM升高;胆管上皮细胞HLA2? 类抗原表达增强,而且表达表达HLA2 类抗原;肝脏病变部位浸润的淋巴细胞主要为CD4细胞,且以Th1占优势。一般认为本病的主要发病机理为:机体对自身抗原的耐受性被打破,因而肝内中、 小胆管不断受到免疫系统的攻击,遂发生破坏性胆管炎及胆汁淤积。肝内胆管一旦受到破坏则可导致胆汁淤积,而淤积的疏水性胆酸可造成胆管上皮细胞及肝细胞的破坏,反过来进一步加重胆汁淤积。除了胆酸的去污剂样作用对细胞膜的直接作用外,疏水性胆酸还可通过其它途径导致细胞坏死,在高浓度时,它们主要引起细胞坏死,而在低浓度时则主要导338陕西医学杂志2005年7月第34卷第7期致细胞凋亡。胆酸可直接激活促进细胞凋亡的Fas受体及Bax,可使线粒体膜通透性增高,使其发生肿
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