肺癌血管靶向的探索与进展

1、血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,安徽医科大学第一附属医院 孙国平2011 年 6 月 18 日,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果贝伐珠单抗抗血管生成 TKI血管破坏剂/其他探索与展望培美曲塞联合贝伐珠单抗抗 EGFR 与抗血管生成的联合血管靶向治疗值得进一步探索的问题,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗非鳞肺癌的两项研究数据贝伐珠单抗治疗肺腺癌的两项研究数据贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性数据贝伐珠单抗治疗肺癌的中国数据抗血管生成 TKI血管破坏剂/其他探索与展望培美曲塞联合贝伐珠单抗抗 EGFR 与抗血管生成的联合血管靶向治疗值得进一步探索的问题,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,1线：安维汀+CP vs CP3,2008,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagli

2、otti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇CPem = 顺铂+培美曲塞CG = 顺铂+吉西他滨,贝伐珠单抗治疗非鳞肺癌的两项研究数据,E4599：安维汀+紫杉醇/卡铂,主要研究终点: OS其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等,Sandler et al. NEJM 2006,*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,ECOG 4599: 开放性/多中心/随机对照/III期临床研究 (美国等，2001-2005),Sandler, et al. NEJM 2006,1.00.80.60.40.20,06121824303642,生存期 (月),总生存率,HR=0.79, p=0.003 (95%

3、CI: 0.670.92),10.3,12.3,安维汀 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),E4599：在非鳞癌中OS首次超过12个月,Reck et al. JCO 2009,顺铂 80mg/m2 D1 + 吉西他滨 1,250mg/m2 D1 D8 + 安维汀或安慰剂 i.v. D1 (每3周一次共6周期); 方案未规定交叉至贝伐珠单抗; 分层因子：疾病分期、体力状态评分、地区、性别,主要研究终点：PFS,次要研究终点: OS 缓解率 缓解期 治疗失败时间 生活质量 (FACT-L) 安全性,AVAiL: 国际多中心/双盲/随机对照/III期临床研究 (20个国家和地区，2005-2007),AVAiL：安维汀+吉西他滨/顺铂,347178341230345214631850351200571200,Placebo + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,No. at risk,Bev 15mg/kg + CG,1.00.80.60.40.20,Time (months),0612182430,PFS比例,Mane

4、gold et al. ESMO 2008,AVAiL：两个剂量组总体人群PFS显著延长,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009,中位 PFS (月),1050,6.2,6.5,6.7,AVAiL2(7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),中位 OS (月),151050,12.3,13.4,13.6,14.6,SAiL4,AVAiL3(7.5mg/kg),E45991,AVAiL3(15mg/kg),PFS,OS,7.8,SAiL4,安维汀+化疗：一线疗效被多项试验证实,NCCN v2011.2英文版：安维汀+化疗成为非鳞型mNSCLC的一线标准治疗,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,1线：安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9,1L维持：厄洛替尼 vs 安慰剂8,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,2008,1线：CPem vs CG4,1

5、线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,7,1线维持：培美曲塞 vs 安慰剂5,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇CPem = 顺铂+培美曲塞CG = 顺铂+吉西他滨,1线：安维汀+CP vs CP3,贝伐珠单抗治疗肺腺癌的两项研究数据,生存期 (月),OS概率,1.00.80.60.40.20,0612182430364248,Avastin + CP (n=300)CP (n=302),10.3,14.2,OS 长达

6、14.2 个月死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益,ECOG 4599预设亚组分析显示：安维汀为基础治疗腺癌患者OS达到14.2月,ECOG 4599预设亚组分析显示：安维汀治疗腺癌的 OS 是目前所有III期最高（超过2个月）,腺癌亚组的 III 期研究数据显示，化疗联合贝伐珠单抗的抗血管生成治疗能获得最大的生存获益,中位OS（月）,181260,Bev + CP,CP,安维汀为基础的治疗(E4599),顺铂+培美曲塞(JMDB),顺铂+长春瑞滨+ 西妥昔单抗(FLEX),Cis/pem,Cis/gem,Cis/vin +cetuximab,Cis/vin,HR=0.84,HR=0.94,HR=0.69,n=436,n=411,n=277,n=255,n=302,n=300,10.9,10.3,10.3,12.6,14.2,12.0,Scagliotti, et al. JCO 2008; Pirker, et al. Lancet 2009； Sandler, et al. JTO 2010,

7、AVAiL对照JMDB的分析：安维汀方案较力比泰可提高OS和PFS达到2.5个月,Nuijten M et al. Lung Cancer 2010.,该分析原理基于Markov模型进行：一种非直接比较不同研究结果的方式研究分析分别引用来自AVAiL和JMDB的研究数据,贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性数据,ECOG 4599：腺癌患者不良事件发生率在治疗组间类似,CP (n=299); Bev + CP (n=297),Sandler, et al. JTO 2010,安维汀治疗肺癌的中国数据,缓解率 (%),100500,2.8,48.0,37.9,88.7,DCR,SD,CR,PR,SAiL总人群：客观缓解率达50.8%，疾病控制率达到88.7%,Laskin J, et al. WCLC 2009,SAiL研究中总体人群TTP 达 7.8 个月SAiL 研究显示的疗效与 E4599 和 AVAiL 一致，在大规模真实临床应用环境下证实了安维汀在晚期 NSCLC一线治疗中的获益,ORR,50.8,SAiL中国人群：DCR和ORR远好于全球人群,全球数据：DCR=88.7%ORR=50.

8、8%,SAiL 研究中国人群和全球人群数据均显示非鳞型 mNSCLC 治疗中很高的客观缓解和疾病控制,Wu et al. 2009 APLCC,SAiL中国人群：OS和TTP数据亦好于欧美人群,E4599 和 AVAiL 研究都证明贝伐珠单抗联合以铂为基础的化疗疗效优于对照组，且对照组的治疗结果与过去 10 年发表的文献中记载的结果相似，具可比性SAiL 研究在疗效方面：OS 超过 18 个月， PFS 超过 8 个月，疗效结果与两项关键性研究的结果一致，中国病人显示疗效更好的趋势,Roche Data on File 2011. Sandler et al. NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.,贝伐珠单抗一线治疗肺癌：小结,血管靶向药物中唯一证实在一线治疗取得临床获益，且腺癌获益最大一线治疗非鳞型mNSCLC 取得超过12个月的OS一线治疗腺癌mNSCLC, OS超过14个月一线治疗中国患者DCR达96.5%、OS达18.5月,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果贝伐珠单抗抗血管生成 TKI血管破坏剂/其他探索与展望培美曲塞联合

9、贝伐珠单抗抗 EGFR 与抗血管生成的联合血管靶向治疗值得进一步探索的问题,血管靶向 TKI：大多失败，未取得突破性进展,尽管部分研究显示 PFS 有所延长，但大部分血管靶向 TKI 单药或联合化疗的疗效并不尽如人意思考：原因？对策？,血管靶向 TKI: 未取得突破性进展,原因有研究发现应用抗血管生成 TKI 后肿瘤出现反跳性生长和侵袭性加速EGFR TKI 对原发肿瘤与转移灶的作用可能不同有临床前研究发现凡得他尼诱导肿瘤细胞 VEGF、PDGF、PlGF、VEGFR2、SCF 的表达增加多种其他促血管生成因子、生长因子的上调？骨髓细胞动员使循环内皮前体细胞的增加？,Sakaki et al. Int J Oncol, 2008; Ebos et al. Cancer Cell 2009,VEGF,VEGFR 抑制引起的VEGF 和其他生长因子的反馈性增加是否是 VEGFR TKI 在肺癌中疗效不佳的原因之一？,EGF,PDGF,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果贝伐珠单抗抗血管生成 TKI血管破坏剂/其他探索与展望培美曲塞联合贝伐珠单抗抗 EGFR 与抗血管生成的联合血管靶向治疗值得进一步探索的问题,知情同意,紫杉醇 : 175mg/m2, iv, d1, q3w 卡铂 : AUC 5, iv, d1, q3w； 恩度: 7.5mg/m2, iv, d8-21 安慰剂: iv, d8-21,63例,每3周 3个周期恩度+ 紫杉醇/卡铂,每3周 3个周期安慰剂+ 紫杉醇/卡铂,组织学或细胞学确认NSCLC可测量病灶IIIB/IV期NSCLC PS 0-218-75岁,根据RECIST标准评价疗效,63例,主要研究终点: TTP 次要研究终点：ORR、CBR、OS、安全性,

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