非营养物质代谢2014
132页1、第十一章 非营养物质代谢,Metabolism of the Nonnutritive Substance,第一节生物转化作用,Biotransformation,一、体内非营养物质有内源性和外源性两类,生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官,但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化,使其灭活 (inactivate),或解毒(detoxicate);更为重要的是可使这些物质的溶解度增加,易于排出体外。, 肝的生物转化作用解毒作用(detoxification),二、肝的生物转化作用不等于解毒作用,三、肝的生物转化作用包括两相反应,概 述第一相反应:氧化、还原、水解反应第二相反应:结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后,极性改变仍不大,必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应,才最终排出。,参与肝生物转化作用的酶类,(一)氧化反
2、应是最多见的生物转化第一相反应,存在部位:微粒体内(滑面内质网)组成:Cyt P450,NADPH+H+,NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应:RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,1.单加氧酶是氧化非营养物质最重要的酶,能直接激活氧分子,其中一个氧原子加入底物分子中,另一氧原子被还原为水,故又称为混合功能氧化酶。,基本特点:,产物:羟化物或环氧化物 举例:,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生物转化过程,迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分类,可将人肝细胞CYP分为5个家族:CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中,按氨基酸序列同源性在55%60%,又可进一步分为A、B、C等亚族。对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合,引起DNA突变。,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-
3、鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的 结合产物,2. 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类,存在部位:线粒体内,催化的反应:,单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),胺类物质灭活,相应的醛,目 录,3,4,5-三甲氧基苯乙酸,麦斯卡林,3,4,5-三甲氧基苯乙醛,3. 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸,存在部位:胞液中,催化的反应:,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+,ADH是乙醇代谢的关键酶。ALDH2活性低下,是该人群饮酒后乙醛在体内堆积,引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。,长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量,即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)
4、。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗NADPH和氧,而且还催化脂质过氧化,产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。,ADH与MEOS之间的比较,(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶,还原产物:相应胺类,再经单胺氧化酶灭活,偶氮还原酶(azoreductase) :,甲基红,邻氨基苯甲酸,N-二甲基氨基苯胺,偶氮染料品红、金胺和萘胺中确认了一些芳香胺的致癌作用,(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶,存在部位:肝细胞内质网和胞液中,催化的反应酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等,产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中,胞液虽也有环氧化物水解酶,但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。这些水解物通常需要进一步转化。,苯丁酸氮芥异丁酯,苯丁酸氮芥,异烟肼,异烟酸,肼,苯并芘(致癌致畸),苯并芘-7,8-二醇,DHEP-BP,用作有机合成原料和有机溶剂,食品用香料,结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。
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