原因不明的发热(FUO)(北京协和医院)

,发热原因待查(FUO),发热的基本概念 FUO的定义 FUO的病因分类和诊断步骤 FUO时应用的一些检查 面对FUO的经验之谈,体温-由产热和散热间的平衡所决定,体 温 调 节,感 觉 系 统,效 应 器 官,皮肤下丘脑脊髓,保 暖 行 为,寒战,非 寒 战 产 热,血 管 张 力,出 汗,下丘脑体温中枢,发热的基本概念,畏寒,寒战,血管收缩,立毛肌收缩,心率加快,发热的基本概念,致热原 单核-巨噬细胞细胞因子 作用于下丘脑合成 PGE2 cAMP 释放 体温调定点升高 产热效应发热致热原可以是外源性的,也可是内源性的可以是感染性的,也可为非感染性的,发热的病理生理机理,发热的基本概念,不明原因发热(FUO)的定义,体温多次>38.3;发热时间持续3周;经1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后病因仍然未明。 Petersdorf and Beeson (1961),Durack & Street 的分类与定义 (1991),FUO的病因分类 和诊断步骤,国内报道成人FUO病因,中国抗感染化疗杂志 2004（4）罗百灵 , 朱锦琪 , 胡成平中国实用内科杂志（临床版） 2006（11）卓超 , 王其南 , 黄文祥 现代实用医学 2006（6）陈亮 , 黄小萍 中华内科杂志1998（9）秦树林;刘晓清;王爱霞;盛瑞媛 中华内科杂志2004（9期）马小军,王爱霞,邓国华,盛瑞媛,国内100例儿童发热待查的临床分析 >2005（6）张斌 , 张晓洁,台湾的FUO病因 (C Chin et al, 2005),美国“FUO病因可以多达140余种” Harrisons Principles of Internal Medicine,三大主要病因：感染 (30-50%)自身免疫性疾病 (10-20% )： SLE, RA, 颞动脉炎, 系统性血管炎, 成人Stills 病. 肿瘤性疾病 (5-10%)：淋巴瘤, 白血病, 肾癌, 消化道肿瘤, 转移癌其它 (10-20%)：药物热、伪热、栓塞、甲亢等病因不明 10-25%5年的病死率仅为3.2,不同的年龄段、基础疾病状态、地域、年代、工业化进程等不同,实用内科学 2010,引自：Harrisons Principles of Internal Medicine,病史和体格检查,阳性发现,初步检查（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）,相应检查治疗、随诊,胸腹盆CT平扫增强,阳性发现,确定下一步方向,感染重复病原学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦,肿瘤BM内窥镜骨扫描LN活检,免疫自身抗体动脉造影活检（肌、颞A、肾）,其它伪热药物热甲亢亚甲炎,（）,（）,（）,（）,PUMCH简化流程,FUO时 应用的一些检查,C 反应蛋白 (C-reactive protein,CRP ),属于炎症急性期蛋白,能和肺炎球菌的C多糖起反应，所以称C反应蛋白;炎症巨噬细胞、脂肪细胞释放IL6肝脏合成 CRP。有助于补体结合、调理吞噬作用；在炎症刺激时血中浓度增高，非特异性，是组织破坏的指标;在急性炎症发生6小时升高，48小时达峰和ESR意义类似，但不受贫血、红细胞增多、充血性心力衰竭、高球蛋白等病的影响正常10 mg/L,可随年老轻度升高,CRP增高的临床意义,增高见于:1040 mg/L-晚期妊娠、轻微炎症、肥胖、药物、剧烈活动、雌激素替代、病毒感染、某些肿瘤（如结肠癌）、透析40200 mg/L 活动炎症、细菌感染>200 mg/L 严重细菌感染和烧伤 近来研究提示：基线增高可增加糖尿病、高血压、心血管疾病发病Hs- CRP：用于评价心血管疾病风险,降钙素原 PCT-Procalcitonin,是甲状腺C细胞产生的降钙素的前体通常不释放入血,和严重感染相关的全身反应有关血中半衰期2530小时荟萃分析发现PCT对菌血症诊断的敏感性及特异性为76%和70%.,对于急诊成年病人的细菌感染的诊断意义，PCT不如CRP，但对提示感染严重程度有效（120非创伤病人）,淋巴细胞亚群数量,免疫功能评价,协助诊断作用,淋巴细胞亚群分析在FUO中的应用,TB-ELISpot,这是以酶联免疫法检测结核杆菌特异抗原对(患者)的T淋巴细胞释放-干扰素的反应。可发现潜在的结核感染。,TB-ELISpot 原理示意图,TB-ELISpot 的临床意义,Chest 2007:1898-1906,冠状面图像双肺内多发结节，0.8x8.8-1.6x2.1cm，SUV1.2-12.5,PET（正电子发射扫描）,PET的临床价值,发现病灶的敏感性很高，但不能完全区分感染或肿瘤。,骨髓检查,张XX，女，26岁 ，2007-2、2007-4出现2次高热，有一过性白细胞、血小板下降伴肝酶升高、血纤维蛋白原下降，CT示双肺间质高密度病变，考虑肺泡出血，期间曾行肺穿与肝穿刺活检，可疑“原发性胆汁性肝硬化”，未处理。骨穿示：噬血细胞综合征。入院诊断：噬血细胞综合征，结缔组织病不除外。此后多次骨髓检查，07-8-14骨穿回报：淋巴瘤白血病，淋巴瘤细胞39.2%。,1,2,善用互联网,29岁，发育如同10岁，自幼间断发热、贫血,FUO的经验之谈,病例 1,女，32岁；发热5月，加重3天；PNG治疗3天无效；WBC，ESR 60mm/h，肺CT：左下肺炎，UCG（），血培养（）；拟“成人Still病”予强的松治疗入院后追问幼时先天性心脏病，未诊治； 体检：心前区收缩期杂音T40.1，WBC 22.1×109/L，G 84.5%,Hb 104 g/L，Plt 185×109/L；,病例1（Cont）,UCG：室间隔膜部瘤，室间隔膜部缺损（左向右分流），三尖瓣及室间隔膜部瘤右室侧赘生物形成，重度三尖瓣关闭不全，中重度肺动脉高压（74mmHg）；血培养：血链球菌；先后予青霉素、头孢曲松、丁胺卡那、左氧氟沙星治疗3周无效；08-7-14三尖瓣置换术，室缺修补术；,病例1（Cont）,术中见：三尖瓣结构毁损严重，前瓣叶、膈瓣叶和后叶均见多个赘生物附着，最大10×12mm，脆，易碎，并覆盖部分室间隔缺损，三瓣叶溃烂，部分腱索断裂。右室游离内壁纤维化明显，表面附着炎性纤维沉积物。病理诊断：部分退变的心瓣膜组织，可见坏死、钙化及炎细胞浸润，瓣膜缘有炎性渗出物、坏死物及菌落。,Case3-手术切除病理,病例1的启示,详细的病史和仔细的体检至关重要Stills病的诊断需除外其它病因病程中必要的检查需要重复血培养，UCG,病例2,男性，36 岁。高热 3 周，全血细胞下降，肝功能异常，浅表淋巴结不大。骨穿可见 20% 组织细胞，有噬血现象，骨髓活检可见分类不明细胞。CT 纵隔淋巴结不大，脾大。 经细致体检，发现颈部 0.8cm 大小淋巴结 3 个。虽然血小板仅 2 万/ml，PT 18.9秒，仍进行了床旁活检，病理报告为：T 细胞淋巴瘤,病例2骨髓涂片,病例 2 淋巴结病理 (低倍),病例2 淋巴结病理 (高倍),病例2 淋巴结病理 (CD3),CD3,病例2的启示,病史、体检不仅要详细、全面，也要有针对性，寻找有利于诊断的依据。”常规必有例外“，一切以病情需要为中心。,病例 3,女，44岁 间断发热2月， Tmax38，伴胸闷憋气20天基础疾病：溶血性贫血，长期小量激素治疗既往结核性腹膜炎史Hb 7g/dl，考虑溶贫活动，将阿赛松加量至40 mg qdTmax升高至39UCG：二尖瓣赘生物形成，多次血培养:(-)诊为“感染性心内膜炎”，停用激素，并予头孢类及万古霉素抗感染治疗无效，建议行外科手术，患者拒绝强力抗感染治疗下，疾病进展，新出现淋巴细胞为主的脑膜炎全血细胞下降呼吸困难，双肺弥漫病变，ARDS肺部病原学检查（痰，BALF，肺活检组织）均阴性,Case 3（Cont）结核？风湿免疫病？,风湿免疫病女性溶血性贫血史多系统损害无菌性心内膜炎肺部病变-激素治疗后好转，停用后加重？LA（+）,结核明确的结核病史长期激素治疗CNS表现符合结核结核性心内膜炎结核导致ARDS,Case 3（Cont）重要发现,诊断明确为播散性分枝杆菌感染脑膜炎心内膜炎ARDS？,例3的启示,部分FUO病原学培养应包括分枝杆菌结核感染不能除外者；有免疫抑制基础疾患者；普通培养阴性，但高度怀疑感染者；多系统受累病因不明者,病史和体格检查,阳性发现,初步检查（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）,相应检查治疗、随诊,胸腹盆CT平扫增强,阳性发现,确定下一步方向,感染重复病原学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦,肿瘤BM内窥镜骨扫描LN活检,免疫自身抗体动脉造影活检（肌、颞A、肾）,其它伪热药物热甲亢亚甲炎,（）,（）,（）,（）,PUMCH简化流程,FUO的预后,有循证医学证据表明：12%-35%的FUO患者死于相关疾病最主要的死亡原因为肿瘤经全面检查病因始终不明的FUO患者予后良好，可自发缓解，5年死亡率3.2% K.Hayakawa et al. AJMS 2012,FUO患者的治疗,经验治疗的效果没有很好研究 病人情况允许，观察、检查，对症 处理 以下情况需要经验治疗 血培养阴性的心内膜炎 拟诊为颞动脉炎，特别是有视力损害 怀疑为粟粒性结核 K.Hayakawa et al. AJMS 2012,有趣的启示,美国医生中流传一个故事 - ”Suttons Law“它告诉我们：医生为患者所做的检查，其结果应当最有利于提示诊断，而不是一大堆重复的常规试验。,FUO诊治小结,主张：病情稳定时观察对症支持病因诊断是关键必要的检查需要重复强调病原学和病理检查的重要性,不主张：滥用激素滥用抗菌素轻易广泛、全面用药（抗病毒、抗细菌、抗结核、激素全用上）因经验性治疗而延误病理检查,请批评、指正！,重视多科合作,病例 4,女，56岁，山东籍，农民；反复发热9月；2007年2月起发热，T38.7，伴畏寒、寒战、乏力、头痛等，无明显咳嗽、咳痰、胸闷等；WBC 10.3×109/L，Hb 61 g/L，Plt 111×109/L，ESR 67 mm/h，CRP 42 mg/L；20074胸部CT：左肺下叶占位；拟“重感冒、巨幼贫、慢性溶血性贫血、肺隔离症伴感染”，先后予加替沙星、替硝唑、头孢××、美洛西林舒巴坦、丁胺卡那、先锋霉素V、奈替米星、阿奇霉素、左氧氟沙星、阿莫西林舒巴坦及强的松等治疗无效；拟“肺隔离症”拟手术，但因发现Plt 73×109/L手术暂缓，遂入内科病房；,Case （Cont）肺部,Case （Cont）,2007-11-7CT引导下经皮肺穿刺活检，病理回报：大量炎细胞浸润，坏死物中可见真菌菌丝，考虑曲霉菌。特染：六胺银（），PAS（），AFB（-）；2007-11-16开始米卡芬净抗真菌治疗，11-22起体温正常后仍反复有间断发热，12-1开始AmpB治疗；发热控制不满意，肿瘤仍不能除外,