非营养物质代谢2014
第十一章 非营养物质代谢,Metabolism of the Nonnutritive Substance,第一节生物转化作用,Biotransformation,一、体内非营养物质有内源性和外源性两类,生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。, 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,二、肝的生物转化作用不等于解毒作用,三、肝的生物转化作用包括两相反应,概 述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,参与肝生物转化作用的酶类,（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应,存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,1.单加氧酶是氧化非营养物质最重要的酶,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,基本特点：,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生物转化过程,迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞CYP分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的 结合产物,2. 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类,存在部位：线粒体内,催化的反应：,单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),胺类物质灭活,相应的醛,目 录,3,4,5-三甲氧基苯乙酸,麦斯卡林,3,4,5-三甲氧基苯乙醛,3. 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应：,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+,ADH是乙醇代谢的关键酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。,长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗NADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。,ADH与MEOS之间的比较,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶,还原产物：相应胺类,再经单胺氧化酶灭活,偶氮还原酶(azoreductase) :,甲基红,邻氨基苯甲酸,N-二甲基氨基苯胺,偶氮染料品红、金胺和萘胺中确认了一些芳香胺的致癌作用,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶,存在部位：肝细胞内质网和胞液中,催化的反应酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。这些水解物通常需要进一步转化。,苯丁酸氮芥异丁酯,苯丁酸氮芥,异烟肼,异烟酸,肼,苯并芘（致癌致畸）,苯并芘-7,8-二醇,DHEP-BP,用作有机合成原料和有机溶剂,食品用香料,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。,结合剂：葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物质或基团。,（四）结合反应是生物转化的第二相反应,1. 葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应,尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供体。,催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),举例：,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,UDPGA作为葡糖醛酸的活性供体，在肝微粒体的UDP-葡糖醛酸基转移酶 （UDP-glucuronyl transferases, UGT）催化下，可将具有多个羟基和可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的-D葡糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。据研究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合, 如胆红素、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行生物转化，进而排出体外。,雌酮灭活,2. 硫酸结合也是常见的结合反应,硫酸供体: 3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ),举例,+PAP,雌酮硫酸酯,X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP,3. 乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应,异烟肼,乙酰辅酶A,乙酰异烟肼,辅酶A,磺胺,N-乙酰磺胺,4. 谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要 防御反应,黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽,谷胱甘肽结合产物环氧化物,催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S转移酶（glutathione S-transferase, GST），对致癌物、污染物等。,5. 甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)，结合氧、氮、硫等亲核基团。,烟酰胺,N-甲基烟酰胺,儿茶酚,O-甲基儿茶酚,6.甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化 先生成酰基CoA，再结合甘氨酸,四、生物转化作用受许多因素的影响,年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用; 遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。,（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响,（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类,许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。苯巴比妥药减弱地高辛毒性由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。 保泰松增强双香豆素 此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。烧烤食物、甘蓝、萝卜肝羟化酶,第一节生物转化作用,Biotransformation,一、体内非营养物质有内源性和外源性两类,生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。, 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,二、肝的生物转化作用不等于解毒作用,三、肝的生物转化作用包括两相反应,概 述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,参与肝生物转化作用的酶类,（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应,存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,1.单加氧酶是氧化非营养物质最重要的酶,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,基本特点：,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生物转化过程,迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞CYP分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的 结合产物,2. 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类,存在部位：线粒体内,催化的反应：,单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),胺类物质灭活,相应的醛,目 录,3,4,5-三甲氧基苯乙酸,麦斯卡林,3,4,5-三甲氧基苯乙醛,3. 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应：,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+,ADH是乙醇代谢的关键酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。,长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗NADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。,ADH与MEOS之间的比较,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶,还原产物：相应胺类,再经单胺氧化酶灭活,偶氮还原酶(azoreductase) :,甲基红,邻氨基苯甲酸,N-二甲基氨基苯胺,偶氮染料品红、金胺和萘胺中确认了一些芳香胺的致癌作用,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶,存在部位：肝细胞内质网和胞液中,
