北京大学药学院化学定量分析在药物分析中的应用
,化学定量分析在药物分析中的应用,药物分类,巴比妥类药物芳酸及其酯类药物芳胺类药物含卤素有机药物杂环类药物生物碱类药物维生素类药物甾体激素类药物抗生素类药物,结构 决定 性质 决定 含量测定 杂质检查 鉴别,一、巴比妥类药物的含量测定,银量法溴量法紫外分光光度法酸碱滴定法,结 构,（一）银量法,巴比妥类药物 AgNO3 一银盐（可溶） 继续滴加AgNO3 稍过量Ag+ +药物 二银盐沉淀 溶液变浑浊（终点） 滴定溶剂：甲醇+3%无水碳酸钠 终点判断：电位法指示终点（银玻璃电极系统） 药典应用：苯巴比妥及钠盐；异戊巴比妥及钠盐、制剂,（二）溴量法,含有双键的巴比妥类药物司可巴比妥钠 加成反应 Br2 定量反应,滴定反应式,+Br2 （已知过量） （司可巴比妥钠） Br2 + 2KI 2KBr + I2（剩余） I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6,（三）酸碱滴定法,在水乙醇混合溶剂中的滴定法在胶束水溶液中进行的滴定法非水滴定法,1、在水乙醇混合溶剂中的滴定法,滴定介质：醇溶液或含水的醇溶液（巴比妥类药物在水中溶解度小，生成的弱酸盐易于水解，影响滴定终点）滴定剂：标准碱NaOH滴定液（0.1mol/L）指示剂：麝香草酚蓝终点颜色：淡蓝色,例：异戊巴比妥的含量测定,+ NaOH + H2O 终点较难判断95年版药典改 为银量法，电位滴定法指示终点,2、在胶束水溶液中进行的滴定法,滴定介质：有机表面活性剂水溶液 （溴化十六烷基三甲基苄铵 CTMA） （氯化四癸基二甲基苄铵 TDBA） 改变巴比妥类药物的离解平衡，Ka滴定剂、指示剂：同上终点颜色：同上，但变化明显,3、非水滴定法,滴定介质：二甲基甲酰胺；甲醇、氯仿、丙酮、无水乙醇、苯、 吡啶、甲醇苯（15:85）、乙醇氯仿（1:10）滴定剂：甲醇钾（钠）的甲醇 or 乙醇溶液；氢氧化四丁基铵的氯 苯溶液指示终点方式：麝香草酚蓝（指示剂）； 玻璃甘汞电极（电位法）优点：Ka ，酸性增强，终点明显。,二、芳酸及其酯类药物的含量测定,酸碱滴定法双相滴定法亚硝酸钠滴定法高效液相色谱法,结 构,结构特点： 苯环 + 羧基 （or羧基所成的酯）共性： UV吸收 酸性 碱 盐 易水解 特性： 不同取代基分类： 水杨酸类、苯甲酸类、其它芳酸及其酯类,典型药物的结构,水杨酸 阿司匹林（salicylic acid） （aspirin）对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate）双水杨酯 水杨酸类（salsalate）贝诺酯（benorilate）,苯甲酸（benzoic acid） 苯甲酸类 羟苯乙酯（ethylparaben） 丙磺舒（probenecid）,（一）酸碱滴定法,直接滴定法水解后剩余滴定法两步滴定法,1、直接滴定法游离羧基,pKa 3.49 + NaOH + H2O 1 : 1,中国药典阿司匹林的含量测定,本品0.4g，精密称定，加中性乙醇20ml溶解，加酚酞指示液3滴，用NaOH滴定液（0.1mol/L）滴定，每1ml的NaOH滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg阿司匹林(C9H8O4)。问题：1. 为什么称中性乙醇? 2. 加中性乙醇目的? 3. 如何配制中性乙醇? 4. 为什么选酚酞作为指示剂? 5. 为什么滴定在不断搅拌下稍快进行?,2、水解后剩余滴定法酯类药物的一般含量测定方法,水解 +2NaOH + CH3COONa 1 : 22NaOH（剩余） + H2SO4 Na2SO4 + 2H2O 2 : 1滴定度：1ml NaOH滴定液（0.5mol/L） 相当于0.25mmol Aspirin 1ml H2SO4滴定液（0.25mol/L） T=180.20.25 = 45.04mg,USP采用本法测定Aspirin原料药的含量,(V0 V) C 45.04 103含量(%) = 100% 0.25 W V0 ：空白试验消耗H2SO4体积 V ：回滴消耗H2SO4体积 C ：硫酸滴定液实际浓度 0.25 ：滴定度中规定的硫酸滴定液的浓度 W ：称样量,3、两步滴定法制剂测定,阿司匹林片剂 少量枸橼酸或酒石酸作为稳定剂 肠溶片 制备,贮藏水解水杨酸+醋酸 为了消除干扰 先中和共存酸 两步滴定法 碱性水解 剩余滴定法测含量氯贝丁酯的含量测定,（二）双相滴定法,应用：芳酸类药物的碱金属盐易溶于水 碱性HCl滴定为什么加有机相？ 目的:(1)母体药物酸性较强,因而其共轭碱的碱 性较弱, 使滴定终点的突越不明显。 (2)滴定过程中生成的酸一般不溶于水， 不利于终点的正确判断。,双相滴定法,+HCl +NaCl 水相 有机相（乙醚）,（三）亚硝酸钠滴定法,芳伯氨基对氨基水杨酸钠 NaNO2 ，重氮化反应（HCl存在）中国药典： 亚硝酸钠滴定法永停法指示终点 测对氨基水杨酸钠及制剂含量,三、芳香胺类药物含量测定,亚硝酸钠法 芳伯氨基紫外分光光度法 苯环非水溶液滴定法 叔胺氮弱碱性,结 构,（一）亚硝酸钠滴定法,酸性条件 芳伯氨基 水解后芳伯氨基 苯佐卡因 醋氨苯砜 盐酸普鲁卡因 及注射液 及注射液,1. 原理,ArNHCOR + H2O ArNH2 + RCOOH ArNH2 + NaNO2 + 2HCl ArN2+Cl- + NaCl + H2O,2. 测定主要条件,（1）加入适量溴化钾加快反应速度（2）加过量盐酸加速反应（3）滴定的温度（4）滴定管尖端插入液面下滴定,
